吲哚衍生物具有抗癌、抗氧化、抗風濕、抗HIV、抗菌、消炎、止痛、解熱、抗癲癇、驅蟲等多種生物活性。我們利用金金屬催化試劑，具有促使多種親核性反應之特性，以其催化乙醯胺化合物進行環化及取代基轉位反應。以具有乙醯胺之N-(2-ethynylphenyl)-N-((methylthio)methyl)acetamide為起始物，在0.1當量的(2-furyl)3PAuCl為催化試劑及0.1當量的AgSbF6為輔助催化試劑、acetonitrile為溶媒、在80 oC溫度、反應24小時條件下，反應產物經純化及鑑定，得到有吲哚衍生物及水解產物。初步歸納出，在起始物帶有推電子基(如:Me)，得到較多的3號位置上具有methyl methyl sulfide取代基的吲哚衍生物，反之，在起始物帶有拉電子基(如:Cl、Br或CF3)，得到中等產率的水解產物。接下來，我們以HepG2(肝癌)、MDA-MB231(乳腺癌)及A549 (肺腺癌)細胞株進行所合成出的十二種產物之細胞毒殺活性篩選測試，結果顯示，以三氟甲基修飾之吲哚衍生物對抑制這些細胞株生長的效果最好。

Molecules that contain the indole substructure exhibit a broad spectrum of biological activities, such as anti-cancer, anti-oxidant, anti-rheumatoidal, anti-HIV, anti-microbial, anti-inflamatory, analgesic, antipyretic, anti-convulsant and anthelmintic activities. Treatment of N-(2-ethynylphenyl)-N-((methylthio)methyl)acetamide as precursor with 0.1 equivalent of (furyl)3PAuCl and 0.1 equivalent of AgSbF6 in refluxing acetonitrile for 24 hours afforded cyclized and hydrolyzed indole derivatives. Preliminary results showed precursor bearing electron donating groups (EDG) such as mehtyl group is favor with cyclized indole derivatives, on the contrary, precursor bearing electron withdrawing groups (EWG) such as chloro-, bromo-, and trifluoromethyl group gave hydrolyzed indole derivatives in medium yields. After that, cytotoxicity assay in HepG2, MDA-MB231 and A549 cells with 12 synthesis compounds. The results show that cyclized indole derivative bearing trifluoromethyl group has the most effective inhibition in cell growth.

目錄
論文審定書 i
誌謝 ii
中文摘要 iii
英文摘要 iv
第一章 緒論 1
1-1金(I)金屬催化劑之簡介 1
圖一、金催化三鍵與分子間親核性試劑之加成反應 1
圖二、金金屬催化劑活化炔之反應過程 1
圖三、金屬催化劑活化enynes結構之環化反應過程 2
圖四、透過金金屬催化得到骨架重排或烷氧基環化產物 3
1-2金(I)金屬催化劑之應用 3
1-2-1金催化炔類與分子間氮原子親核性試劑之加成反應 3
圖五、分子間加成反應合成imine結構 3
圖六、分子間加成反應受炔類電子效應的影響 3
圖七、分子間加成反應合成azaflavanones及quinolines結構 5
1-2-2金催化炔類與分子內氮原子親核性試劑之加成反應 5
圖八、分子內加成反應合成pyrrole結構 5
圖九、分子內加成反應受炔類電子效應的影響 5
圖十、分子內加成反應合成四環含氮雜環結構 6
1-2-3金催化炔類與異原子親核性試劑之環化及轉位反應 6
圖十一、含有硫原子的alkynes結構發生環化及轉位反應 6
圖十二、含有氧原子的alkynes結構發生環化及轉位反應 7
圖十三、含有氮原子的alkynes結構發生環化及轉位反應 7
1-3 吲哚之簡介及應用 8
1-3-1存在於自然界吲哚 8
圖十四、1866年吲哚製備過程 8
圖十五、自然界中吲哚衍生物 8
1-3-2應用於醫藥界吲哚 9
圖十六、含有吲哚結構的藥物 9
圖十七、含有吲哚結構的抗癌化合物 9
1-4合成吲哚 10
1-4-1利用Fisher Indole Synthesis之sigmatropic骨架重排反應策略 10
圖十八、Fisher Indole Synthesis反應機制 10
1-4-2利用Leimgruber-Batcho Indole Synthesis之還原性合環反應策略 10
圖十九、Leimgruber-Batcho Indole Synthesis反應機制 10
1-4-3利用Reissert Indole Synthesis之還原性合環反應策略 11
圖二十、Reissert Indole Synthesis反應機制 11
1-4-4利用Madelung-Houlihan Indole Synthesis之親核性合環反應策略 11
圖二十一、Madelung-Houlihan Indole Synthesis反應機制 11
1-4-5利用鈀(II)金屬催化炔類之分子內合環反應策略 12
圖二十二、鈀(II)金屬催化合環反應機制 12
1-4-6利用鉑(II)金屬催化炔類之分子內合環反應策略 13
圖二十三、鉑(II)金屬催化合環反應機制 13
1-4-7利用金(III)金屬催化炔類之分子內合環反應策略 14
圖二十四、金(III)金屬催化合環反應機制 14
第二章 主文 15
2-1研究動機 15
圖二十五、本實驗室曾發表的三鍵進行分子內加成反應 15
圖二十六、本實驗探討的金(I)金屬催化合環及轉位反應 16
2-2結果與討論 16
2-2-1起始物的製備 16
圖二十七、前驅物89a的製備 16
圖二十八、前驅物90a的製備 17
圖二十九、前驅物91a的製備 17
圖三十、起始物86a的製備 17
圖三十一、起始物86a及其衍生物之製備 18
2-2-2最佳化條件的探討 19
表一、不同配位基之金金屬催化劑對環化及轉位反應的影響 19
表二、不同溶媒及溫度對環化及轉位反應的影響 20
2-2-3耐受性的測試 21
表三、起始物86環化轉位反應耐受性測試 22
2-2-4反應機制的推測 23
圖三十二、推測之反應機制 23
2-2-5生物活性的測試 23
表四、產物87、92及93細胞毒殺活性篩選測試 24
2-3結論 25
第三章 參考文獻 26
第四章 實驗部分 30
4-1儀器部分 30
4-2 試藥部分 31
第五章 附錄 32
5-1 實驗步驟 32
5-1-1前驅物89的製備 32
5-1-2前驅物90的製備 32
5-1-3前驅物91的製備 33
5-1-4起始物86的製備 34
5-2 光譜數據與物理性質 34
第六章、光譜附圖 48
附圖 1 化合物86a之1H NMR 光譜 49
附圖 2 化合物86a之13C NMR 光譜 50
附圖 3 化合物86a之DEPT光譜 51
附圖 4 化合物86b之1H NMR 光譜 52
附圖 5 化合物86b之13C NMR 光譜 53
附圖 6 化合物86b之DEPT光譜 54
附圖 7 化合物86c之1H NMR 光譜 55
附圖 8 化合物86c之13C NMR 光譜 56
附圖 9 化合物86c之DEPT光譜 57
附圖 10 化合物86d之1H NMR 光譜 58
附圖 11 化合物86d之13C NMR 光譜 59
附圖 12 化合物86d之DEPT光譜 60
附圖 13 化合物86e之1H NMR 光譜 61
附圖 14 化合物86e之13C NMR 光譜 62
附圖 15 化合物86e之DEPT光譜 63
附圖 16 化合物87a之1H NMR 光譜 64
附圖 17 化合物87a之13C NMR 光譜 65
附圖 18 化合物87a之DEPT光譜 66
附圖 19 化合物87b之1H NMR 光譜 67
附圖 20 化合物87b之13C NMR 光譜 68
附圖 21 化合物87b之DEPT光譜 69
附圖 22 化合物87c之1H NMR 光譜 70
附圖 23 化合物87c之13C NMR 光譜 71
附圖 24 化合物87c之DEPT光譜 72
附圖 25 化合物87e之1H NMR 光譜 73
附圖 26 化合物87e之13C NMR 光譜 74
附圖 27 化合物87e之DEPT光譜 75
附圖 28 化合物89a之1H NMR 光譜 76
附圖 29 化合物89a之13C NMR 光譜 77
附圖 30 化合物89a之DEPT光譜 78
附圖 31化合物89b之1H NMR 光譜 79
附圖 32 化合物89b之13C NMR 光譜 80
附圖 33 化合物89b之DEPT光譜 81
附圖 34 化合物89c之1H NMR 光譜 82
附圖 35化合物89c之13C NMR 光譜 83
附圖 36 化合物89c之DEPT光譜 84
附圖 37化合物89d之1H NMR 光譜 85
附圖 38 化合物89d之13C NMR 光譜 86
附圖 39 化合物89d之DEPT光譜 87
附圖 40 化合物89e之1H NMR 光譜 88
附圖 41 化合物89e之13C NMR 光譜 89
附圖 42 化合物89e之DEPT光譜 90
附圖 43 化合物90a之1H NMR 光譜 91
附圖 44 化合物90a之13C NMR 光譜 92
附圖 45 化合物90a之DEPT光譜 93
附圖 46化合物90b之1H NMR 光譜 94
附圖 47 化合物90b之13C NMR 光譜 95
附圖 48 化合物90b之DEPT光譜 96
附圖 49化合物90c之1H NMR 光譜 97
附圖 50化合物90c之13C NMR 光譜 98
附圖 51 化合物90c之DEPT光譜 99
附圖 52化合物90d之1H NMR 光譜 100
附圖 53化合物90d之13C NMR 光譜 101
附圖 54 化合物90d之DEPT光譜 102
附圖 55 化合物90e之1H NMR 光譜 103
附圖 56 化合物90e之13C NMR 光譜 104
附圖 57 化合物90e之DEPT光譜 105
附圖 58 化合物91a之1H NMR 光譜 106
附圖 59 化合物91a之13C NMR 光譜 107
附圖 60 化合物91a之DEPT光譜 108
附圖 61 化合物91b之1H NMR 光譜 109
附圖 62 化合物91b之13C NMR 光譜 110
附圖 63 化合物91b之DEPT光譜 111
附圖 64 化合物91c之1H NMR 光譜 112
附圖 65 化合物91c之13C NMR 光譜 113
附圖 66 化合物91c之DEPT光譜 114
附圖 67 化合物91d之1H NMR 光譜 115
附圖 68 化合物91d之13C NMR 光譜 116
附圖 69 化合物91d之DEPT光譜 117
附圖 70 化合物91e之1H NMR 光譜 118
附圖 71 化合物91e之13C NMR 光譜 119
附圖 72 化合物91e之DEPT光譜 120
附圖 73 化合物92a之1H NMR 光譜 121
附圖 74 化合物92a之13C NMR 光譜 122
附圖 75 化合物92a之DEPT光譜 123
附圖 76 化合物92c之1H NMR 光譜 124
附圖 77 化合物92c之13C NMR 光譜 125
附圖 78 化合物92c之DEPT光譜 126
附圖 79 化合物92e之1H NMR 光譜 127
附圖 80 化合物92e之13C NMR 光譜 128
附圖 81 化合物92e之DEPT光譜 129
附圖 82 化合物93a之1H NMR 光譜 130
附圖 83 化合物93a之13C NMR 光譜 131
附圖 84 化合物93a之DEPT光譜 132
附圖 85 化合物93b之1H NMR 光譜 133
附圖 86 化合物93b之13C NMR 光譜 134
附圖 87 化合物93b之DEPT光譜 135
附圖 88化合物93c之1H NMR 光譜 136
附圖 89 化合物93c之13C NMR 光譜 137
附圖 90 化合物93c之DEPT光譜 138
附圖 91 化合物93d之1H NMR 光譜 139
附圖 92 化合物93d之13C NMR 光譜 140
附圖 93 化合物93d之DEPT光譜 141
附圖 94 化合物93e之1H NMR 光譜 142
附圖 95 化合物93e之13C NMR 光譜 143
附圖 96 化合物93e之DEPT光譜 144

第三章 參考文獻
1.Ito, Y.; Sawamura, M.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6405−6406.
2.Teles, J. H.; Brode, S.; Chabanas, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1415−1418.
3.Mizushima, E.; Sato, K.; Hayashi, T.; Tanaka, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4563−4565.
4.Dorel, R.; Antonio M. E., Chem. Rev. 2015, 115, 9028−9072.
5.Perez-Galan, P.; Delpont, N.; Herrero-Gomez, E.; Maseras, F.; Echavarren, A. M. Chem. Eur. J. 2010, 16, 5324.
6.Corma, A.; Leyva-Perez, A., Sabater, J. M. Chem. Rev. 2011, 111, 1657–1712.
7.(a)Hashmi, A. S. K. Gold Bull. 2003, 36, 3–9. (b)Hashmi, A. S. K. Gold Bull. 2004, 37, 51–65. (c)Hoffmann-Roder, A.; Krause, N. Org. Biomol.Chem. 2005, 3, 387–391. (d) Ma, S.; Yu, S.; Gu, Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 200–203. (e)Hashmi, A. S. K. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6990–6993. (f)Lloyd-Jones, G. C., Org. Biomol.Chem. 2003, 1, 215–236. (g)Aubert, C.; Buisine. O; Malacria, M. Chem. Rev. 2002, 102, 813–834. (h)Diver, S. T.; Giessert, A. J. Chem.Rev. 2004, 104, 1317–1382. (i)Echavarren, A. M.; Nevado, C. Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 431–436.
8.Nieto-Oberhuber C.; Muñoz M. P.; Buñuel E.; Nevado C.; Cárdenas D. J.; Echavarren A. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2402–2406.
9.(a)Me ́ndez, M.; Mun ̃oz, M. P.; Echavarren, A. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11549–11550. (b)Me ́ndez, M.; Mun ̃oz, M. P.; Nevado, C.; Ca ́rdenas, D. J.; Echavarren, A. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10511–10520. (c)Nevado, C.; Ca ́rdenas, D. J.; Echavarren, A. M. Chem. Eur. J. 2003, 9, 2627–2635. (d)Nevado, C. Ferrer, C.; Echavarren, A. M. Org. Lett. 2004, 6, 3191–3194. (e)Mun ̃oz, M. P.; Adrio, J.; Carretero, J. C.; Echavarren, A. M. Organometallics, 2005, 24, 1293–1300. (f)Nevado, C.; Charruault, L.; Michelet, V.; Nieto-Oberhuber, C.; Mun ̃oz, M. P.; Me ́ndez, M.; Rager, M. N.; Genet, J.-P.; Echavarren, A. M.; Nevado, C. Org. Chem. 2003, 4, 706–713.
10.Jime ́nez-Nu ́n ̃ez, E.; Echavarren, A. M. Chem .Commun. 2007, 0, 333–346
11.Fukuda, Y.; Utimoto, K.; Nozaki, H. Heterocycles 1987, 25, 297−300.
12.Mizushima, E.; Hayashi, T.; Tanaka, M. Org. Lett. 2003, 5, 3349−3352.
13.Kramer, S.; Dooleweerdt, K.; Lindhardt, A. T.; Rottländer, M.; Skrydstrup, T. Org. Lett. 2009, 11, 4208−4211.
14.Skouta, R.; Li, C.-J. Synlett 2007, 2007, 1759−1762.
15.(a)Liu, X.-Y.; Ding, P.; Huang, J.-S.; Che, C.-M. Org. Lett. 2007, 9, 2645−2648. (b)Zeng, X.; Frey, G. D.; Kinjo, R.; Donnadieu, B.; Bertrand, G. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8690−8696.
16.Egi, M.; Azechi, K.; Akai, S. Org. Lett. 2009, 11, 5002.
17.Fustero, S.; Ibáñez, I.; Barrio, P.; Maestro, M. A.; Catalán, S. Org. Lett. 2013, 15, 832−835.
18.Enomoto, T.; Girard, A.-L.; Yasui, Y.; Takemoto, Y. J. Org. Chem. 2009, 74, 9158−9164.
19.Nakamura, I.; Sato, T.; Terada, M.; Yamamoto, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4081.
20.Himer, J. J.; Faizi, D. J.; Blum, S. A. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4740−4745.
21.Y. Jia, J. Zhu, J. Org. Chem. 2006, 71, 7826.
22.Li, G.; Huang, X.; Zhang, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 346.
23.Baeyer, A. Liebigs Ann. 1866 , 140, 295–296.
24.Baeyer, A.; Emmerling, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1869, 2, 679–682.
25.(a)Evans. J. Med. Chem. 1998, 31, 2235-46. (b)Robert, A. H.; Andrew S. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 761-93. (c)Ishikura, M.; Yamada, K.; Abe, T. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 1630.
(d)Timothy, C. B. Top. Heterocycl. Chem. 2011, 26, 31–46.
26.(a)Ahmad, A.; Sakr, W.; Rahman K.W. Cancers (Basel). 2011, 3, 2955– 2974. (b)Karaaslan, C.; Suzen, S. Int. J. Electrochem. 2011, 2011, 1–10. (c)Süzen, S.; Büyükbingöl E. Farmaco. 2000, 55, 246–248. (d)Giagoudakis, G.; Markantonis, S. L. Pharmacotherapy 2005, 25, 18–25. (e)Büyükbingöl, E.; Süzen, S.; Klopman, G. Farmaco. 1994, 49, 443–447. (f)Süzen, S.; Büyükbingöl, E. Farmaco. 1998.53, 525–527. (g)Olgen, S.; Altanlar, N.; Karatayli, E.; Bozdayi, M. Z. Naturforsch. C 2008, 63, 189–195. (h)Gurkok, G.; Altanlar, N.; Suzen, S. Chemotherapy 2009, 55, 15–19. (i)Panchal, R. G.; Ulrich; R. L.; Lane, D.; Butler, M. M.; Houseweart, C.; Opperman, T.; Williams, J. D.; Peet, N. P.; Moir, D.T.; Nguyen, T.; Gussio, R.; Bowlin, T.; Bavari, S. Chemotherapy 2009, 53, 4283–4291. (j)Chavan, R. S.; More, H. N.; Bhosale, A. V. Int. J. Pharm. Biomed. Res.2010, 1, 135–143. (k)Kalgutkar, A.S.; Crews, B. C.; Rowlinson, S. W.; Marnett, A. B.; Kozak, K. R.; Remmel, R. P.; Marnett, L. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 925–930. (l)Hu, W.; Guo, Z.; Chu, F.; Bai, A.; Yi, X.; Cheng, G.; Li, J. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1153–1160. (m)Caron, S.; Vazquez, E.; Stevens, R. W.; Nakao, K.; Koike, H.; Murata, Y. J. Org. Chem. 2003, 68, 4104–4107.
(n)Pandya, P.; Islam, M. M.; Kumar, G. S.; Jayaram, B.; Kumar, S. J. Chem. Sci. 2010, 122, 247–257. (o)Kameyama, T.; Amanuma, F. Okuyama, S. Higuchi, S. Aihara, H. J. Pharmacobio-dyn.1985, 8, 477–486. (p)Sridhar, S. K.; Pandeya, N. S.; Bajpal, S. K.; Manjula, H. Indian Drugs, 1999, 36, 412–414. (q)Adel, A. E.; Naida, A. A.; El-Taher, Z. S.; Hosney A. E. Alex. J. Pharm. Sci. 1997, 7, 99–103. (r) Gitto, R.; De-Luca, L.; Ferro, S.; Citraro, R.; De-Sarro, G.; Costa, L.; Ciranna, L.; Chimirri, A. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 1640– 1647. (s)Kumar, A.; Saxena, K. K.; Gurtu, S.; Sinha, J. N.; Shanker, K. Indian Drugs 1986, 24, 1–5. (t)Wenhui H.; Zongru, G.; Xiang, Y.; Changbin, G.; Fengming, C.; Guifang C. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5539–5544.
27.El-Sayed, M. T.; Hamdy N. A.; Osman, D. A.; Ahmed, K. M. Adv. Mod. Oncol. Res. 2015, 1, 20–35.
28.Robinson, B. Fischer Indole Synthesis. 1982.
29.Przheval'skii, L.; Kostromina, Y.; Grandberg, I. I. Chem. Heterocycl. Compd. 1988, 24, 709.
30.Batch, A. D.; Leimgruber, W. Org. Synth. 1984, 63, 214.
31.Batcho, A. D.; Leimgruber, W. Org. Synth. 1985, 63, 214.
32.Katayama, S.; Ae, N.; Nagata, R. J. Org. Chem. 2001, 66, 3474.
33.Guy, R. Jeffrey, T. Kuethe, Chem. Rev. 2006, 106, 2875−2911.
34.Peters, R.; Waldmeier, P.; Joncour, A. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 508.
35.Sandro, C.; Giancarlo F. Chem. Rev. 2005, 105, 2873−2920.
36.Kamijo, S.; Yamamoto, Y. J. Org.Chem .2003, 68, 4764.
37.Tomohiro, S.; Itaru, N.; Yoshinori, Y. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10546-10547.
38.Majumdar, K.C.; Hazra, S.; Roy, B. Tetrahedron Letters 2011, 52, 6697–6701.
39.Lee, C.Y.; Lin, C.F.; Lee, J. L.; Chiu, C. C.; Lu, W. D.; Wu, M. J. J. Org. Chem. 2004, 69, 2106.
40.Chen, C. C.; Chin, L. Y.; Yang, S. C.; Wu, M. J. Org. Lett. 2010, 12, 5652.
41.Chen, C. C.; Yang, S. C.; Wu, M. J. J. Org. Chem. 2011, 76, 10269.
42.Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874–922.
43.Andrew Y. P.; Andrey N. E.; Alexander V. K.; Helen D. M. J. Chem. Eng. 2002, 47, 1175–1176.
44.陳子浩，碩士論文，國立中山大學化學所，2016.
45.(a)Nakamura, I.; Yamagishi, U.; Song, D.; Konta, S.; Yamamoto, Y. Angew. Chem. 2007, 119, 2334.
(b)Nakamura, I.; Sato, T.; Yamamoto, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4473-4475.