Netropsin和Distamycin這類天然聚醯胺化合物對DNA上腺嘌呤/胸腺嘧啶片段的小凹槽具有強專一鍵結效果，過去幾年致力於小分子化合物對特定DNA小凹槽序列辨識上的合成設計策略在於改變化合物不同芳香雜環及架橋。
本論文中我們著重於探討將醯胺架橋置換為烯基架橋並使用吡咯氮上氫與DNA小凹槽結合形成氫鍵，而在合成步驟上，對於5-醛基-2-羧酸酯吡咯的合成也探討出最佳化產率比。
實驗室也合成2,5-寡醯胺吡咯，希望藉由吡咯氮上氫來增加氫鍵鍵結的個數。因此合成上在不同條件下我們合成最佳產率的5-硝基-2-羧酸酯吡咯。
而決定合成化合物對DNA小凹槽的結合力強弱，在於測量化合物存在於否與小牛胸腺DNA作用下的熔點差異。

Netropsin and Distamycin are polyamides that binds strongly to the DNA minor groove, with a preference for the A/T rich regions. In the past decades much effort have been in focus on the design of small molecules for the sequence specific recognition of DNA minor groove such us the choice of heterocyles or the bridging groups.
In this thesis, we explore for the first time the use of alkene as the amide isostere and utilizing the NH of the pyrrole ring for the hydrogen bonding interaction with the minor groove. Our design requires the synthesis of 5-formyl-1H-pyrrole-2-carboxylate, and conditions to optimized the yield have been carried out.
We also synthesized pyrrole 2,5-oligoamide with the hope of extending the number of hydrogen bonding by the inclusion of the pyrrole NH group. Here, various conditions were examined to obtain the optimum yield of 5-nitro-1H-pyrrole-2-carboxylate.
The melting point of calf thymus DNA was measured without and in the presence of the synthesized compounds to determine their bindining affinity.

目錄
第一章：凹槽鍵結試劑設計 1
1-1序論： 1
1-2凹槽鍵結試劑(groove binding agents)與DNA鍵結： 4
1-3聚醯胺小凹槽試劑鍵結鹼基對： 6
1-3-1天然小凹槽試劑選擇性 6
1-3-2合成小凹槽試劑選擇性 7
1-3-3合成小凹槽試劑作用力 9
1-4置換醯胺架橋於小凹槽鍵結試劑： 12
1-4-1置換烷架橋於小凹槽鍵結試劑 13
1-4-2置換重氮架橋於小凹槽鍵結試劑 14
1-4-3置換烯架橋於小凹槽鍵結試劑 15
第二章：Netropsin衍生物設計與合成探討： 17
2-1合成動機 17
2-1合成醯胺架橋之Netropsin衍生物 19
2-1-1聚醯胺N-甲基吡咯環的製備 19
2-1-2 2,5-醯胺雙吡咯環的製備 23
2-2合成烯基架橋之Netropsin衍生物 26
2-2-1威悌吡咯環試劑的製備 26
2-2-2 5位置醛基雙吡咯環的製備 28
2-2-3將2,5-醛基吡咯環與威悌吡咯環試劑進行威悌反應聚合的製備 31
2-3 性質測試 34
2-3-1 DNA熔點測定 34
2-4 結論 39
2-5 合成實驗 40
2-6參考文獻 69

圖目
圖 1抗癌藥物作用於DNA分類 1
圖 2 DNA雙股螺旋結構圖 4
圖 3鹼基對鍵結結構圖 5
圖 4天然藥物Distamycin與Netropsin 5
圖 5 Netropsin與DNA的結合示意圖 6
圖 6 Lexitropsin與DNA的結合示意圖 7
圖 7 Lexitropsin分子與DNA之G-C鹼基鍵結示意圖，重箭處表示化合物與DNA經由氫鍵結合，虛線處表示化合物與DNA經由凡得瓦耳力的結合。 8
圖 8 Hp與各鹼基結合模式 9
圖 9 五圓芳香雜環胺基酸，與DNA結合原子朝下方 9
圖 10 芳香雜環胺基酸於理論計算下的幾何及靜電荷 10
圖 11 顯示三個聚醯胺雜環的曲率半徑與DNA凹槽自然弧度做比較 10
圖 12 聚醯胺芳香雜環衍生物之分子模型示意圖 10
圖 13 理論計算模擬胺基、酮基、烯基取代醯胺基連接子對DNA曲率吻合度 12
圖 14取代醯胺連結子之官能基 13
圖 15將寡吡咯芳香環片段以乙烷基作連接 13
圖 16 本實驗室合成Distamycin衍生物置入重氮架橋，比較醯胺架橋模型 14
圖 17理論計算模擬胺基、酮基、烯基取代醯胺基連接子對DNA曲率吻合度 15
圖 18第一篇對烯基取代Distamycin類似物的醯胺基化合物 15
圖 19 具有雙鍵架橋之DNA小凹槽鍵結試劑 16
圖 20鹼基對鍵結示意圖 17
圖 21 理論計算模擬胺基、酮基、烯基取代醯胺基連接子對DNA曲率吻合度 18
圖 22 化合物14之X-ray鑑定分子模型 24
圖 23 合成產物之比較 39

表目
表格 1吡咯環進行Rieche formylation之產率與比例 30
表格 2 吡咯環進行Vilsmeier–Haack reaction之產率及比例 31

流程目
流程 一 氮-甲基-4-硝基吡咯3的製備 19
流程 二 雙吡咯環酯類化合物6置備 20
流程 三 吡咯環羧酸化合物7的生成 20
流程 四 雙醯胺雙吡咯環靜電基10的製備 21
流程 五單醯胺單吡咯環靜電基11的製備 22
流程 六 雙醯胺雙吡咯環靜電基10的製備 22
流程 七 5位置硝基吡咯環的製備參考文獻 23
流程 八 5位置硝基吡咯環的製備 24
流程 九 單醯胺單吡咯環靜電基16的製備 24
流程 十 雙醯胺雙吡咯環靜電基18的製備 25
流程 十一吡咯環化合物20的製備 26
流程 十二 溴化及氯化化合物製備 27
流程 十三 N-Ts保護基吡咯環化合物24的製備 27
流程 十四 威悌吡咯環化合物26的製備 28
流程 十五 吡咯環酯類化合物27的製備 28
流程 十六 吡咯環2,5取代與2,4取代之置備 29
流程 十七 2,5取代吡咯環化合物29的製備 31
流程 十八 參考1987年Cava合成步驟 32
流程 十九 進行威替反應對稀基架橋的製備 32
流程 二十 使用鎂還原化合物31，產物烷基架橋雙吡咯酯基化合物32 33
流程 二十一 去保護稀基架橋雙吡咯酯基化合物33的製備 33
流程 二十二 水解反應化合物酸置備 33

參考文獻
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