嵌合虛擬篩選是以受體結構為主的藥物設計方法中用於先導化合物開發的方法之一，其基本概念是於已知受體的結合位置，對選定的分子進行嵌合計算以求找出與受體可以結合的分子。然而，一般此類型的計算方法都是採用配體可以變形的狀態而蛋白質保持固定型態，或是蛋白質僅允許做微小幅度的形變。這與受體跟配體作用的實際情形是有所差距的。

　　本研究除了利用嵌合計算之外，同時引入由Laughton等人所開發的活性部位加壓法，進行蛋白質構形的尋找。對於由ASP方法所獲得的新構形進行分子對位嵌合的計算。藉由受體與配體的作用能量，以及活性部位周圍的胺基酸種類，比對利用分子動力模擬方法，所找出的配體從受體內部跑出的軌跡，試圖推測出整個受體與配體的作用情形以及相關的訊息。

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學位論文審定書
謝誌
論文提要 i
目錄 ii
圖目 v
表目 vii
壹、簡介 1
　一、蛋白質之相關研究發展 1
　二、藥物開發之相關研究發展 4
　三、研究目的 7
貳、原理與方法 8
　一、活性部位加壓法 8
　　1.簡介 8
　　2.實行方法 8
　二、分子對位嵌合法 11
　　1.簡介 11
　　2.Docking理論 11
　　3.Docking計算法與策略 12
　三、分子動力學模擬 14
　　1.簡介 14
　　2.分子力場 14
　　3.數值方法 15
　　4.分子動力學計算流程 16
參、計算系統與過程 17
　一、模擬對象簡介 17
　二、模擬過程 21
　　1. 基本架構 21
　　2. CHARMM與AMBER力場簡介 22
　　3. X-ray晶體結構 24
　　4. 配體(Ligand)的選擇 26
　　5. MD計算 28
　　6. 作用能(interaction energy)估算方法 28
　　7. ASP計算 29
　　8. Docking計算 30
　　9. 計算流程 31
肆、結果與討論 33
　一、MD計算結果 33
　　1. 軌跡分析 33
　　2. 作用能的估算 34
　二、活性部位加壓後對蛋白質結構的影響 36
　三、活性部位的分析 39
　　1. 胺基酸種類 39
　　2. 路徑篩選 44
伍、總結 47
陸、參考資料 49

1.Kuntz, I. D., Blaney, J. M. , Oatley, S. J., Langridge, R. & Ferrin, T. E. J. Mol. Biol. 1982, 161, 269.

2.ISI Web of KnowledgeSM
http://www.isiwebofknowledge.com/

3. Gohlke, H. & Klebe, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2644.

4.Rao, G. S., Bhatnagar, S., Ahuja, V. J. Biomol. Struct. Dyn. 2002, 20, 31.

5.Di Santo, R., Fermeglia, M., Ferrone, M., Paneni, M. S., Costi, R., Artico, M., Roux, A., Gabriele, M., Tardif, K. D., Siddiqui, A., Pricl, S. J. Med. Chem. 2005, 48, 6304.

6.Withers, I. M., Mazanetz, M. P., Wang, H., Fisher, P. M., Laughton, C. A. J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 1448.

7.Wu, G., Robertson, D., Brooks, C., III; Vieth, M. J. Comput. Chem. 2003, 24, 1549.

8.Allen, M. P. NIC Serie, 2004, 23, 1.

9.Smith, K. E., Gorski, J. A., Mark L. Dell’Acqua Cell sci. Rev. 2005, 2, 156.

10.Nakanishi, S. Science 1992, 258, 597.

11.Platt, S. R. The Veterinary Journal 2007, 173, 278.

12.Still, W. C.; Tempczyk, A.; Hawley, R. C.; Hendrickson, T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6127.

13.Sousa, S. F.; Fernandes. P. A.; Ramos, M. J. Proteins 2006, 65, 15.

14.RCSB Protein Data Bank. http://www.pdb.org (accessed Jun 23, 2009).

15.Meager, K. L.; Carlson, H. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13276.

16.Osterber, F; Morris, G. M.; Sanner, M. F.; Olson, A. J.; Goodsell, D. S. Proteins 2002, 46, 34.

17.Lyne, P. D. Drug Discovery Today 2002, 7, 1047.

18.Wade, R. C.; Winn, P. J.; Schlichting, E.; Sudarko, A. J. Inorg. Biochem. 2004, 98, 1175.

19.Kitchen, D. B., Decornez, H., Furr, J. R. Bajorath, J. Nature Rev. Drug Discov. 2004, 3, 935.

20.Attwell, D., Gibb, A. Nat. Rev. Neurosci. 2005, 6, 841.

21.Meagher, K. L., Carlson, H. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13276.