我們開發一個相當有效率的合成方法，在一個反應步驟中，將α－磺醯基乙醯胺的三個原子單元與α－溴－α,β－不飽和酯的二個原子單元進行環合加成反應，建構出含氮五員雜環的基本骨架；若使用含不同取代基的α－溴－α,β－不飽和酯，即可得五員雜環上有高立體選擇性多取代基的焦谷胺酯衍生物。運用此一結果，再作進一步的官能基轉換、碳鏈的延伸、環的加成或開環反應，即可分別應用在洛利普南（Rolipram）、克洛費葛（Chlorpheg）、貝克洛芬（Baclofen）、假天芥菜烷（Pseudoheliotridane）等藥物的合成，以及紅藻胺酸（Kainic acid）的合成研究上。

We have explored a formal [3+2] strategy that is synthetically useful for constructing polysubstituted pyroglutamates with three contiguous chiral centers in one step. Base-induced coupling/cyclization reactions of a-sulfonylacetamide with various ethyl (Z)-2-bromo-2-propenoates have been carried out. This reaction with high diastereoselectivity has been applied to the synthesis of Rolipram, Chlorpheg, Baclofen, Pseudoheliotridane and Kainic acid.

第一篇：多取代焦谷胺酯的合成研究
一、 前言………………………………………………………01
二、 結果與討論………………………………………………06
三、 結論………………………………………………………17

第二篇：多取代焦谷胺酯在藥物及天然物合成上的應用
第一章、 洛利普南的合成研究
一、 前言………………………………………………………19
二、 結果與討論………………………………………………24
三、 結論………………………………………………………28

第二章、 克洛費葛與貝克洛芬的合成研究
一、 前言………………………………………………………29
二、 結果與討論………………………………………………33
三、 結論………………………………………………………36

第三章、 假天芥菜烷的合成研究
一、 前言………………………………………………………37
二、 結果與討論………………………………………………40
三、 結論………………………………………………………43

第四章、 紅藻胺酸的合成研究
一、 前言………………………………………………………44
二、 結果與討論………………………………………………48
三、 結論………………………………………………………54

實驗部分………………………………………………………………55

參考文獻………………………………………………………………89

附錄：光譜資料

1. (a) Kim, S. H.; Kim, S. I.; Lai, S.; Cha, J. K. J. Org. Chem. 1999, 64, 6771. (b) Bertrand, S.; Hoffmann, N.; Pete, J. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3173. (c) Aha, J. B.; Yun, C. S.; Kim, K. H.; Ha, D. C. J. Org. Chem. 2000, 65, 9249. (d) Dragovich, P. S.; Zhou, R.; Prins, T. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 741. (e) Francois, D.; Lallemand, M. C.; Selkti, M.; Tomas, A.; Kunesch, N.; Husson, H. P.; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 104. (f) Weintraub, P. M.; Sabol, J. S.; Kane, J. M.; Borcherding, D. R. Tetrahedron, 2003, 59, 2953.
2. (a) Besev, M.; Engman, L. Org. Lett. 2000, 2, 1589. (b) Xia, Q.; Ganem, B. Org. Lett. 2001, 3, 485. (c) Gothelf, A. S.; Gothelf, K. V.; Hazell, R. G.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4236. (d) Yoon, C. H.; Flanigan, D. L.; Chong, B. D.; Jung, K. W. J. Org. Chem. 2002, 67, 6582. (e) Merino, I.; Laxmi, S.; Florez, J.; Barluenga, J. J. Org. Chem. 2002, 67, 648.
3. (a) Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2245. (b) Coppola, G. M.; Schuster, H. F. In Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids; John Wiley: New York, 1987.
4. Lin, N. H.; He, Y.; Kopecka, H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2563.
5. (a) Ahmed, A.; Bragg, R. A.; Clayden, J.; Tchabanenko, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3407. (b) Clayden, J.; Menet, C. J.; Mansfield, D. J. Chem. Commun. 2002, 38. (c) Clayden, J.; Tchabanenko, K. Chem. Commun. 2000, 317. (d) Collado, I.; Ezquerra, J.; Mateo, A. I.; Pedregal, C.; Rubio, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 4304. (e) Parsons, A. F. Tetrahedron 1996, 52, 4149.
6. (a) Provot, O.; Célérier, J. P.; Petit, H.; Lhommet, G. J. Org. Chem. 1992, 57, 2163. (b) Karstens, W. F. J.; Stol, M.; Rutjes, F. P. J. T.; Hiemstra, H. Synlett 1998, 1126.
7. (a) Wang, W.; Yang, J.; Ying, J.; Xiong, C.; Zhang, J.; Cai, C.; Hruby, V. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 6353. (b) Lim, S. H.; Ma, S.; Beak, P. J. Org. Chem. 2001, 66, 9056.
8. (a) Somfia, P; Ahman, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3791. (b) Ahman, J.; Somfia, P. Tetrahedron 1992, 48, 9537. (c) Melching, K. H.; Hiemstra, H.; Klaver, W. J.; Speckamp, W. N. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4799.
9. (a) Ezquerra, J.; Pedregal, C.; Collado, I.; Yruretagoyena, B.; Rubio, A. Tetrahedron 1995, 51, 10107. (b) Ohta, T.; Hosoi, A.; Nozoe, S. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 329. (c) Attwood, M. R.; Carr, M. G.; Jordan, S. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 283.
10. (a) Chang, M. Y.; Chang, B. R.; Tai, H. M.; Chang, N. C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10273. (b) Chang, M. Y.; Chen, S. T.; Chang, N. C. Tetrahedron 2002, 58, 5075. (c) Chang, M. Y.; Lin, J. Y. C.; Chen, S. T.; Chang, N. C. J. Chin. Chem. Soc. 2002, 49, 1015.
11. (a) Huang, C. G.; Chang, B. R.; Chang, N. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2721. (b) Chang, B. R.; Chen, C. Y.; Chang, N. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3233. (c) Hsu, R. T.; Cheng, L. M.; Chang, N. C.; Tai, H. M. J. Org. Chem. 2002, 67, 5044. (d) Chang, M. Y.; Chen, S. T.; Chang, N. C. Heterocycles 2003, 60, 99. (e) Chang, M. Y.; Chen, S. T.; Chang, N. C. Tetrahedron 2002, 58, 3623. (f) Chang, M. Y.; Chang, C. H.; Chen, S. T.; Chang, N. C. J. Chin. Chem. Soc. 2002, 49, 383. (g) Chang, M. Y.; Chen, S. T.; Chang, N. C. Heterocycles 2002, 57, 2321. (h) Chang, M. Y.; Lin, J. Y. C.; Chen, S. T.; Chang, N. C. J. Chin. Chem. Soc. 2002, 49, 1079.
12. (a) Takei, H.; Fukuda, Y.; Sugaya, K.; Taguchi, T.; Kawara, T. Chem. Lett. 1980, 1307. (b) Harre, M.; Winterfeldt, E. Chem. Ber. 1982, 115, 1437. (c) Hirota, K.; Sajiki, H.; Maki, Y.; Inoue, H.; Ueda, T. Chem. Commun. 1989, 21, 1659.
13. Martin,S. F.; Humphrey, J. M.; Ali, A.; Hillier, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 866.
14. Compounds 9a-9e were recrystallized from ethyl acetate and the X-ray crystallographic analysis succeeded in confirming the stereochemistry. CCDC 203823-203827 contain the supplementary crystallographic data. These data can be obtained free of charge via www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html (or from the Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB21EZ, UK; fax:(+44)1223-336-033; or deposit@ccdc.cam.ac.uk).
15. Sun, P. P.; Chang, M. Y.; Chiang, M. Y.; Chang, N. C. Org. Lett. 2003, 5, 1761.
16. (a) Mulzer, J.; Zuhse, R.; Schmiechen, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992, 31, 870. (b) Mulzer, J.; Zuhse, R.; German, R. Patent 4,032,055, 1990 (Chem. Abstr., 1992, 117, 90130.) (c) Meyers, A. I.; Snyder, L. J. Org. Chem. 1993, 58, 36. (d) Baures, P. W.; Eggleston, D. S.; Erhard, K. F.; Cieslinski, L. B.; Torphy, T. J.; Christensen, S. B. J. Med. Chem. 1993, 36, 3274. (e) Mulzer, J. J. Prakt. Chem. 1994, 336, 287. (f) Braun, M.; Opdenbusch, K.; Unger, C. Synlett 1995, 1174. (g) Honda, T.; Ishikawa, F.; Kanai, K.; Sato, S.; Kato, D.; Tominaga, H. Heterocycles 1996, 42, 109. (h) Diaz, A.; Siro, J. G.; Garcia-Navio, J. L.; Vaquero, J. J.; Alvarez-Builla, J. Synthesis 1997, 559. (i) Langlois, N.; Wang, H. S. Synth. Commun. 1997, 27, 3133. (j) Demnitz, J.; LaVecchia, L.; Bacher, E. Keller, T. H.; Muller, T.; Schurch, F.; Weber, H. P.; Pombo-Villar, E. Molecules 1998, 3, 107. (k) Anada, M.; Mita, O.; Watanabe, H.; Kitagaki, S.; Hashimoto, S. Synlett. 1999, 1775. (l) Barluenga, J.; Fernandez-Rodriguez, M. A.; Aguilar, E.; Fernandez-Mari, F.; Salinas, A.; Olano, B. Chem. Eur. J. 2001, 7, 3533. (m) Barnes, D. M.; Ji, J.; Fickes, M. G.; Fitzgerald, M. A.; King, S. A.; Morton, H. E.; Plagge, F. A.; Preskill, M.; Wagaw, S. H.; Wittenberger, S. J.; Zhang, J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097. (n) Yoon, C. H.; Nagle, A.; Chen, C.; Gandhi, D.; Jung, K. W. Org. Lett. 2003, in press.
17. Barton, D. H. R.; Herve, Y.; Potier, P.; Thierry, J. Tetrahedron 1988, 44, 5479.
18. Chang, M. Y.; Sun, P. P.; Chen, S. T.; Chang, N. C. Heterocycles 2003, in press.
19. (a) Davies, J.; Francis, A. A.; Oakes, D. J.; Sheardown, M. J.; Watkins, J. C. Neuropharmacology 1985, 24, 177. (b) Zeise, M. L.; Knopfel, T.; Zieglgansberger, W. Brain Res. 1988, 443, 373. (c) Ito, S.; Provini, L.; Cherubini, E. Neurosci. Lett. 1991, 124, 157.
20. (a) Kerr, D. I. B.; Ong, J. Med. Res. Revs. 1992, 12, 593. (b) Berthelot, P.; Vaccher, C.; Flouquet, N.; Debaert, M.; Luyckx, M.; Brunet, C. J. Med. Chem. 1991, 34, 2557. (c) Kerr, D. I. B.; Ong, J.; Doolette, D. J.; Abbenante, J.; Prager, R. H. Eur. J. Pharmacol. 1993, 96, 239.
21. Synthesis of chlorpheg: (a) David, E. J.; David, J. C.; Judith, A. K.; Howard, I. C.; Kilpatrick, D. C.; Sunter, G. A.; Thompson, P. M.; Udvarhelyi, C. Wilson; Jeffrey, C. W. J. Med. Chem. 1996, 39, 4738. (b) Herdeis, C.; Hubmann, H. P.; Lotter, H. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 351. (c) Sin, K. S.; Sung, S. Y.; Kim, K. H.; Lee, C. K.; Jun, J. G.; Pachaly, P. Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 1991, 324, 501. (d) For 3-phenyl analogs: Ezquerra, J.; Pedregal, C.; Merino, I.; Flórez, J.; Barluenga, J.; García-Granda, S.; Llorca, M.-A. J. Org. Chem. 1999, 64, 6554.
22. Synthesis of baclofen: (a) Allan, R. D.; Tran, H. Aust. J. Chem. 1981, 34, 2641. (b) Wall, G. M.; Baker, J. K. J. Med. Chem. 1989, 32, 1340. (c) Allen, R. D.; Bates, M. C.; Drew, C. A.; Duke, R. K. Hambley, T. W.; Johnston, G. A. R.; Mewett, K. N.; Spence, I. Tetrahedron 1990, 46, 2511. (d) Chenevert, R.; Desjardins, M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4249. (e) Herdeis, C.; Hubmann, H. P. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1213. (f) Schoenfelder, A.; Mann, A.; Le Coz, S. Synlett 1993, 63. (g) Jefford, C. W.; McNulty, J. A. Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2146. (h) Chenevert, R.; Desjardins, M. Can. J. Chem. 1994, 72, 2312. (i) Yoshifuji, S.; Kaname, M. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1302. (j) Ibuka, T.; Schoenfelder, A.; Bildstein, P.; Mann, A. Synth. Commun. 1995, 25, 1777. (k) Prager, R. H.; Schafer, K.; Hamon, D. P. G.; Massy-Westropp, R. A. Tetrahedron 1995, 51, 11465. (l) Langlois, N.; Dahuron, N.; Wang, H. S. Tetrahedron 1996, 52, 15117. (m) Caira, M. R.; Clauss, R.; Nassimbeni, L. R.; Scott, J. L.; Wildervanck, A. F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1997, 763. (n) Mazzini, C.; Lebreton, J.; Alphand, V.; Furstoss, R. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1195. (o) Coelho, F.; de Azevedo, M. B. M.; Boschiero, R.; Resende, P. Synth. Commun. 1997, 27, 2455. (p) Brenna, E.; Caraccia, N.; Fuganti, C.; Fuganti, D.; Grasselli, P. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3801. (q) Anada, M.; Hashimoto, S.-i. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 79. (r) Resende, P.; Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2113. (s) Licandro, E.; Maiorana, S.; Baldoli, C.; Capella, L.; Perdicchia, D. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 975. (t) Baldoli, C.; Maiorana, S.; Licandro, E.; Perdicchia, D.; Vandoni, B. Tetrahedron: Asymmetry. 2000, 11, 2007. (u) Corey, E. J.; Zhang, F.-Y. Org. Lett. 2000, 2, 4257. (v) Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 741. (w) Doyle, M. P.; Hu, W. Chirality 2002, 14, 169. (x) Herdeis, C.; Kelm, B. Tetrahedron 2003, 59, 217. (y) Thakur, V. V.; Nikalje, M. D.; Sudalai, A. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 581. (z) Hayashi, M.; Ogasawara, K. Heterocycles 2003, 59, 785.
23. Chang, M. Y.; Sun, P. P.; Chen, S. T.; Chang, N. C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5271.
24. Kim, S. H.; Kim, S. I.; Lai, S.; Cha, J. K. J. Org. Chem. 1999, 64, 6771. and reference therein.
25. (a) Polniaszek, R. P.; Belmont, S.E. J.Org. Chem. 1991, 56, 4868. (b) Andersson, P. G.; Bäckvall, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8696. (c) Robertson, J.; Peplow, M. A.; Pillai, J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5825. (d) Doyle, M. P.; Kalinin, A. V. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1371. (e) Coldham, I.; Hufton, R.; Snowden, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5322. (e) Ashweek, N. J.; Coldham, I.; Snowden, D. J.; Vennall, G. P. Chem. Eur. J. 2002, 8, 195.
26. (a) Parsons, A. F. Tetrahedron 1996, 52, 4149. (b) Nakada, Y.; Sugahara, T.; Ogasawara, K. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 857. (c) Rubio, A.; Ezquerra, J.; Escribano, A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2171. (d) Campbell, A. D.; Raynham, T. M.; Taylor, R. J. K. Chem. Commun. 1999, 245. (e) Maeda, H.; Selvakumar, N.; Kraus, G. A. Tetrahedron 1999, 55, 943. (f) Clayden, J.; Tchabanenko, K. Chem. Commun. 2000, 317. (g) Campbell, A. D.; Raynham, T. M.; Taylor, R. J. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 2000, 3194. (h) Nakada, Y.; Sugahara, T.; Ogasawara, K. Org. Lett. 2000, 2, 3181. (i) Cossy, J.; Cases, M.; Pardo, D. G. Tetrahedron 1999, 55, 6153. (j) Ma, D.; Wu, W.; Deng, P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6929. (k) Bragg, R. A.; Clayden, J.; Bladon, M.; Ichihara, O. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3411. (l) Ahmed, A.; Bragg, R. A.; Clayden, J.; Tchabanenko, K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3407. (m) Clayden, J.; Menet, C. J.; Tchabanenko, K. Tetrahedron 2002, 58, 4727. (n) Trost, B. M.; Rudd, M. T. Org. Lett. 2003, 5, 1467. (o) Clayden, J.; Knowles, F. E.; Menet, C. J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3397.