本論文設計並合成一系列具有苯胺和烯雙炔結構之
Combreatastatin A-4 類似物，以不同官能基修飾其芳香環 (A 環)，並針對人類三種癌細胞株，分別為兩株人類肝癌Hep G2 細胞株、人類乳腺癌MDA-MB231 細胞株和人類肺癌A-549 細胞株，進行此類化合物抑制生長之活性評估。這些合成的化合物其IC50 值約在10-5 至10-7 μM 之間，以化合物11e、12e 和13e 對此三種癌細胞株之活性表現最佳，對於人類肺癌A549 細胞株之IC50 值分別為0.22、0.40 和0.16 μM，比Combretastatin A-4 的細胞毒殺活性好 (IC50 值為1.57 μM)。

A series of anilines and enediynes containing Combretastatin A-4 analogues were synthesized. The growth inhibitory activity of these analogues were evaluated against three human cancer cell lines including human hepatoma (Hep G2), breast cancer (MBA-MB231) and lung cancer (A-549) cell lines. The IC50 values of the synthesized compounds are between 10-5-10-7 μM. We found that compounds 11e, 12e and 13e were observed good growth inhibitory activity for the three human cancer cell lines, especially for A549 (IC50 = 0.22, 0.40 and 0.16 μM respectively).

中文摘要 I
Abstract II
第一章 緒論 1
1.1 前言 1
1.2 細胞週期 3
1.3 抗有絲分裂試劑 (Antimitotic agents) 8
1.4 血管靶向試劑 (Vascular Targeting Agents) 19
1.4.1 抗血管新生試劑 (Anti-angiogenic Agents) 22
1.4.2 血管破壞試劑 (Vascular Disrupting Agents) 25
1.5 Combretastatin A-4 29
1.6 新型烯雙炔 (Enediyne) 35
第二章 具烯雙炔結構的CA-4類似物之合成與探討 48
2.1 研究動機 48
2.2 化學合成 51
2.2.1 Aryl Iodide之合成 51
2.2.2 具烯雙炔骨架的前驅化合物11-14之合成 54
2.2.3 目標化合物之合成 58
2.3 生物活性探討 60
2.4 結論 68
第三章 文獻參考 69
第四章 化合物的製備方法 75
4.1 儀器部分 75
4.2 試藥部分 76
4.3 實驗部分 78
4.3.1 Aryl Iodide之合成 78
4.3.1.1 合成化合物21的實驗步驟 78
4.3.1.2 合成化合物23和24的實驗步驟 80
4.3.1.3 合成化合物29的實驗步驟 82
4.3.1.4 合成化合物30-34的實驗步驟 85
4.3.2 具烯雙炔骨架的前驅化合物11-14之合成 87
4.3.2.1 合成前驅化合物11的實驗步驟 87
4.3.2.2 合成前驅化合物12的實驗步驟 91
4.3.2.3 合成前驅化合物13的實驗步驟 94
4.3.2.4 合成前驅化合物14的實驗步驟 96
4.3.3 目標化合物(11a-h、12a-h和13a-h)之合成 100
第五章 光譜資料圖 124

1.http://www.cancer.gov/cancertopics/cancerlibrary/what-is-cancer
2.(a)白禮源　癌症藥物治療新進展專攻癌細胞的標靶治療　中國醫訊　2007, 50, 8-11；(b)謝瑞坤　癌症標靶藥物治療與發展　醫療品質雜誌2010年9月號 第4卷第5期；(c)羅宇翔　林志峰　楊世群　吳明忠　化學　第六十六卷第四期 293-308 頁。
3.http://www2.le.ac.uk/departments/genetics/vgec/education/post18/topics/cellcycle-mitosis-meiosis
4.Johnson, D. G.; Walker C. L. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999, 39, 295.
5.(a) Jordan, M. A.; Wilson, L. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 253. (b) Conde, C.;　Caceres, A. Nat. Rev. Neurosci. 2009, 10, 319. (c) Desai, A.; Mitchison, T. J. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997, 13, 83. (d) Dumontet, C.; Jordan, M. A. Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 10, 790.
6.Jackson, J. R; Patrick, D. R; Dar, M. M; Huang, P. S. Nat. Rev. Cancer. 2007, 7, 107.
7.Reddy, M. V. R.; Akula, B.; Cosenza, S. C.; Lee, C. M.; Mallireddigari, M. R.; Pallela, V. R.; Subbaiah, D. R. C. V.; Udofa, A.; Reddy, E. P. J. Med. Chem. 2012, 55, 5174.
8.(a) Siemann, D. W. ; Bibby, M. C.; Dark, G. G.; Dcker, A. P.; Eskens, F. A. L. M.; Horsman, M. R.; Marmé, D.; LoRusso, P. M, Clin. Cancer Res. 2005, 11, 416. (b) Horsman, M. R.; Bohn, A. B.; Busk, M. Exp. Oncol. 2010, 3, 143. (c) Chan, D. A.; Kawahara, T. L. A.; Sutphin, P. D.; Chang, H. Y.; Chi, J. T.; Giaccia, A. J. Cancer Cell 2009, 15, 527.
9.Brown, M.; Wilson, W. R. Nat. Rev. Cancer. 2004, 4, 437.
10.(a) Papetti, M.; Herman, I. M. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002, 282, 947. (b) Carmeliet, P.; Jain, R. K. Nature 2002, 407, 249. (c) Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology Volume 2, Issue 1, pages 99–112, 2010.
11.(a) Heath, V. L.; Bicknell, R. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009, 6, 395. (b) Siemann, D. W.; Horsman, M. R. Cell Tissue Res. 2009, 335, 241. (c) Cooney, M. M.; Heeckeren, W. M. V.; Bhakta, S.; Ortiz, J.; Remick, S. C. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2006, 3, 682.
12.(a) Patterson, D. M., Rustin, G. J. S., Clin. Oncol. 2007, 19, 443. (b) Ching, L. M.; Cao, Z.; Kieda, C.; Zwain, S.; Jameson, M. B.; Baguley, B. C. Br. J. Cancer 2002, 86, 1937.
13.(a) Shih, T.; Lindley, C. Clin. Ther. 2006, 28, 1779. (b) Gotink, K. J.; Verheul, H. M. Angiogenesis 2010, 13, 1.
14.(a) Folkman, J. Cancer Cell 2002, 1, 113. (b) Gasparini, G.; Longo, R.; Fanelli, M.; Teicher, B. A. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 1295.
15.Ching, L. M.; Cao, Z.; Kieda, C.; Zwain, S.; Jameson, M. B.; Baguley, B. C. Br. J. Cancer 2002, 86, 1937.
16.(a) Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Niven, M. L.; Hamel, E.; Schmidt, J. M. J. Nat. Prod. 1987, 50, 119. (b) Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Hamel, E.; Lin, C. M.; Alberts, D. S.; Garcia-Kendall, D. Experientia 1989, 45, 209.
17.Pinney, K. G.; Jelinek, C.; Edvardsen, K.; Chaplin, D. J.; Pettit, G. R. The Discovery and Development of the Combretastatins. In Anticancer Agents from Natural Products; Cragg. G. M.; Kingston, D. G. I.; Newman, D. J., Eds.; Taylor and Franscis, 2005, 23.
18.Pettit, G. R.; Singh, S. G.; Boyd, M. R.; Hamel, E.; Pettit, R. K.; Schmidt, J. M.; Hogan, F. J. Med. Chem. 1995, 38, 1666.
19.McGown, A. T.; Fox, B. W. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990, 26, 79.
20.(a) Pettit, G. R.; Rhodes, M. R.; Herald, D. L.; Hamel, E.; Schmidt, J. M.; Pettit, R. K. J. Med. Chem. 2005, 48, 4087. (b) Srivastava, V.; Negi, A. S.; Kumar, J. K.; Gupta, M. M.; Khanuja, S. P. S. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 5892. (c) McGown, A. T.; Fox, B. W. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990, 26, 79.
21.(a) Lin, C. M.; Ho, H. H.; Pettit, G. R.; Hamel, E. Biochemistry 1989, 28, 6984. (b) Griggs, J.; Metcalfe, J. C.; Hesketh, R. Lancet Oncol. 2001, 2, 82. (c) Lin, C. M.; Singh, S. B.; Chu, P. S.; Dempcy, R. O.; Schmidt, J. M.; Pettit, G. R.; Hamel, E. Mol. Pharmacol. 1988, 34, 200. (d) Cushman, M.; Nagarathnam, D.; Gopal, D.; He, H. M.; Lin, C. M.; Hamel, E. J. Med. Chem.1992, 35, 2293.
22.Lippert, J. W. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 605.
23.Ohsumi, K.; Nakagawa, R.; Fukuda, Y.; Hatanaka, T.; Morinaga, Y.; Nihei, Y.; Ohishi, K.; Suga, Y.; Akiyama, Y.; Tsuji, T. J. Med. Chem. 1998, 41, 3022.
24.www.clinicaltrials.gov.
25.(a) West, C. M. L.; Price, P. Anti-Cancer Drugs 2004, 15, 179. (b) Hua, J.; Sheng, Y.; Pinney, K. G.; Garner, C. M.; Kane, R. R.; Prezioso, J. A.; Pettit, G. R.; Chaplin, D. J.; Edvardsen, K. Anticancer Res. 2003, 23, 1433. (c) Delmonte, A.; Sessa, C. Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 1541.
26.(a) Beale, T. M.; Bond, P. J.; Brenton, J, D.; Charnock-Jones, D. S.; Ley, S. V.; Myers, R. M. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 1749. (b) Dumontet, C.; Jordan, M. A. Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 790. (c) Heath, V. L.; Bicknell, R. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009, 6, 395. (d) Remick, S. C.; Nagaiah, G. Future Oncol. 2010, 6, 1219.
27.Ravelli, R. B. G.; Gigant, B.; Curmi, P. A.; Jourdain, I.; Lachkar, S.; Sobel, A.; Knossow, M. Nature 2004, 428, 198.
28.(a) Nam, N. H. Curr. Med. Chem. 2003, 10, 1697. (b) Pinney, K. G.; Jelinek, C.; Edvardsen, K.; Chaplin, D. J.; Pettit, G. R. In Anticancer Agents from Natural Products; Cragg, G. R., Kingston, D. G. I., Newman, D. J., Eds.; CRC Press/Taylor & Francis: Boca Raton, FL, 2005; pp 23–46.
29.Zhang, Q.; Peng, Y.; Wang, X. I.; Keenan, S. M.; Arora, S.; Welsh, W. J. J. Med. Chem. 2007, 50, 749.
30.(a)Pettit, G. R.; Toki, B.; Herald, D. L.; Boyd, M. R.; Hamel, E.; Pettit, R. K.; Chapuis, G. C. J. Med. Chem. 1999, 42, 1459. (b)Messaoudi, S.; Alami, M. J. Med. Chem. 2009, 52, 4538. (c) Bonezzi, K.; Taraboletti, G.; Giavazzi, R. J. Med. Chem. 2009, 52, 7906.
31.Wang, L.; Woods, K. W.; Li, Q.; Barr, K. J.; McCroskey, R. W.; Hannick, S. M.; Gherke, L.; Credo, R. B.; Hui, Y.-H.; Marsh, K.; Warner, R.; Lee, J. Y.; Zielinski-Mozng, N.; Frost, D.; Rosenberg, S. H.; Sham, H. L. J. Med. Chem. 2002, 45, 1697.
32.(a) Schobert, R.; Biersack, B.; Dietrich, A.; Effenberger, K.; Knauer, S.; Mueller, T. J. Med. Chem. 2010, 53, 6595. (b) Bonezzi, K.; Taraboletti, G.; Borsotti, P.; Bellina, F.; Rossi, R.; Giavazzi, R. J. Med. Chem. 2009, 52, 7906.
33.Liu, T.; Dong, X.; Xue, N.; Wu, R.; He, Q.; Yang, B.; Hu, Y. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 6279.
34.(a) Odlo, K.; Hentzen, J.; Fournier dit Chabert, J.; Ducki, S.; Gani, A. B. S. M. O.; Sylte, I.; Skrede, M.; Florenes, V. A.; Hansen, T. V. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4829. (b) Zhang, Q.; Peng, Y.; Wang, X. I.; Keeman, S. M.; Aurora., S.; Welsh, W. J. J. Med. Chem. 2007, 50, 749. (c) Romagnoli, R.; Baraldi, P. G.; Cruz-Lopez, O.; Lopez-Cara, C.; Carrion, M. D.; Brancale, A.; Hamel, E.; Chen, L.; Bortolozzi, R.; Basso, G.; Viola, G. J. Med. Chem. 2010, 53, 4248.
35.Liou, J.-P.; Chang, J.-Y.; Yang, M.-F.; Chang, C.-Y.; Chen, C.-M.; Kuo, C.-C. J. Med. Chem. 2006, 49, 6412.
36.Beale, T. M.; Myers, R. M.; Shearman, J. W.; Charnock-Jones, D. S.;Brenton, J. D.; Gergelyd, F. V.; Leya S. V. Med. Chem. Commun. 2010, 1, 202.
37.Beale, T. M.; Allwood, D. M.; Bender, A.; Bond, P. J.; Brenton,J. D.; Charnock-Jones, D. S.; Ley, S. V.; Myers, B. M.; Shearman, J. W.; Temple, J.; Unger, J.; Watts, C. A.; Xian, J. Med. Chem. Lett. 2012, 3, 177.
38.Lo, Y.-H.; Lin, C.-F.; Hsieh, M.-C.; Wu, M.-J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 1047.
39.Lin, C.-F.; Lo, Y.-H.; Hsieh, M.-C.; Chen, Y.-H.; Wang, J.-J.; Wu, M.-J. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3565.
40.Lo, Y.-H.; Lin, C.-C.; Lin, C.-F.; Lin, Y.-T.; Duh, T.-H.; Hong, Y.-R.; Yang S.-H.; Lin, S.-R.; Yang, S.-C.; Chang, R.-S.; Wu, M.-J. J. Med. Chem. 2008, 9, 2682.
41.Tu, Y.-S.; Duh, T.-H.; Tseng, C.-Y.; Lin, Y.-T.; Lo, Y.-H.; Hu, Y.-L.; Chen, C.-H.; Chien, C.-M.; Yang, S.-H.; Lin, S.-R.; Yang, S.-C.; Wu, M.-J. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7412.
42.Lin, C.-M.; Singh, S. B.; Chu, P.-S.; Dempcy, R. O.; Schmidt, J. M.; Pettit, G. R.; Hamel, E. Mol. Pharmacol. 1988, 34, 200.
43.Lin, C.-M.; Ho, H.-H.; Pettit, G. R.; Hamel, E. Biochemistry 1989, 28, 6984.
44.Kong, Y.; Grembecka, J.; Edler, M. C.; Hamel, E.; Mooberry, S. L.; Sabat, M.; Rieger, J.; Brown, M. L. Chem. Biol. 2005, 12, 1007.
45.Provot, O.; Giraud, A.; Peyrat, J. F.; Alami, M.; Brion, J. D. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8547.
46.羅宇翔，高雄醫學大學藥學系，博士論文2009年。
47.Lima, L. M.; Barreiro, E. J. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 23-49.
48.(a) 黃怡華，國立中山大學化學系，碩士論文2011年。(b) 陳佩娸，國立中山大學化學系，碩士論文2011年。
49.Sidduri, A., Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators, U.S. Patent 200,235,267, Mar. 21, 2002.
50.Banerjee, A.; Ngwendson, J., Divalent metal ion sensors and binders, U.S. Patent 2,007,2179,311, Aug, 7, 2007.
51.Kraszkiewicz, L.; Sosnowski, M.; Skulski, L. Tetrahedron, 2004, 60, 9113.