摘要
質譜儀(Mass spectrometry)是一個有利的分析工具，能提供分析物的分子量和結構資訊。由游離源產生帶電荷的氣化離子，再藉由控制電場或磁場，依質荷比的大小辨別分析物。原始的雷射脫附游離法(LDI)，因所需的雷射能量較高，造成靈敏度較低，且無法偵測高質量範圍的分析物，故漸漸被基質輔助雷射脫附游離法(MALDI)所取代。傳統的MALDI需要小分子的有機酸當做輔助基質，和基質產生良好的共結晶以產生訊號；但由於使用高濃度的有機酸，造成低質量範圍有很高的基質背景訊號，其斷裂片產生許多的背景干擾。因此，表面輔助雷射脫附游離法(SALDI)，使用無機奈米粒子當做基質，希望避免傳統的MALDI所帶來的干擾，利用此類的無機奈米粒子的特殊光學性質和熱效應，來改善圖譜的訊號。
本論文第一部分，使用合成的奈米氧化銅(CuO)，利用在337 nm有吸收和表面積大的性質，針對四種抗生素藥物(離子型藥物)進行測試，改變奈米氧化銅的濃度、與分析物的作用時間和pH值變化，以找到最佳化的條件，以增強訊號，降低偵測極限；進一步地，應用於一些胜肽分子分析上；另外，也加入少量的甘油(glycerol)，針對分析大質量的蛋白質進行研究。
本論文第二部分，合成的硒化鋅量子點(ZnSe quantum dots)水溶液，藉由表面修飾3-巰基丙酸(3-Mercaptopropionic acid,3-MPA)分子保護，較能承受低pH值的環境。利用胜肽(peptides)的pI值，調控溶液的pH值，決定分析物表面電荷，加強硒化鋅量子點和分析物的作用力，以有效地傳遞能量，改善訊號。研究中以短桿菌肽(Gramicidin)為例，在pH 6的溶液中，因硒化鋅量子點修飾3-巰基丙酸分子而帶有負電荷；短桿菌肽帶有正電荷，藉由靜電相吸的作用力，增強短桿菌肽的訊號。進一步地，應用於其他胜肽分子和大質量的蛋白質上。

Abstract

Matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry (MALDI-MS) is a powerful tool for the analysis of biomolecules such as peptides and proteins and soft ionization technique using the organic matrix. Because of the high concentration of the organic matrix produces high background signals in the low mass range, nanopatticles have been intensively applied in the surface-assisted Laser desorption/ionization-mass spectrometry (SALDI-MS) to reduce the background interferences in the MALDI.-MS.
This thesis includes two projects. The first project applied the copper oxide nanorods, which absorbs 337 nm UV laser energy and has the large area, as the matrix for SALDI-TOF MS to detect four large antibiotics, peptides and proteins. The optimized conditions of the four antibiotic drugs were: 1000 μM of copper oxide nanorods and incubation for 30 minutes to get the best signals. The LODs of the Lasalocid, Monensin, Salinomycin and Narasin are 200 nM, 25 nM, 50 nM and 50 nM, respectively. In addition, in this project, the CuO nanorods also can be mixed with glycerol to enhance the detection sensitivity for peptides and proteins.
The second project presents the zinc selenium quantum dots (ZnSe QDs) modified with 3-mercaptopropionic acid (3-MPA) as the matrix and affinity probes in the SALDI-TOF MS. It strengthens the interaction between the gramicidin and zinc selenium quantum dots by electric interaction in the pH 6 phosphate buffer solution according to the pI value of the gramicidin and the pKa of. 3-mercaptopropionic acid. The best sensitivity of the gramicidin can be obtained under the optimized conditions: 50 μM of zinc selenium quantum dots, 30 minutes incubation time and pH 6 of phosphate buffer solution. The LOD of the gramicidin is 0.08 μM. This approach also can be successfully applied in the SALDI-TOF MS to enhance the sensitivity of peptides and proteins.

目錄
摘要----------------------------------------------------------------------------------I
目錄--------------------------------------------------------------------------------III
圖表目錄------------------------------------------------------------------------VII
附錄------------------------------------------------------------------------------XII

壹、序論----------------------------------------------------------------------1
一、質譜儀(Mass Spectrometry)的發展起源---------------------------1
二、質譜儀的基本構造及原理--------------------------------------------2
三、游離法的發展-----------------------------------------------------------4
1.傳統游離法--------------------------------------------------------------4
2.現代游離法--------------------------------------------------------------6
四、電噴灑法(electrospray ionization,ESI)------------------------------7
五、基質輔助雷射脫附游離法(matrix assisted laser desorption ionization,MALDI)------------------------------------------------------11
六、表面輔助雷射脫附游離法(surface assisted laser desorption ionization,SALDI)-------------------------------------------------------15
七、矽材表面直接游離法(desorption ionization on porous silicon,DIOS)-------------------------------------------------------------17
八、奈米材料---------------------------------------------------------------18
1.小尺寸效應------------------------------------------------------------20
2.表面效應---------------------------------------------------------------20
3.量子尺寸效應---------------------------------------------------------21
九、量子點------------------------------------------------------------------22
十、量子點的螢光應用---------------------------------------------------23
十一、氧化銅-------------------------------------------------------------24
十二、硒化鋅-------------------------------------------------------------24
十三、研究動機----------------------------------------------------------25

貳、實驗--------------------------------------------------------------------28
一、研究2：以奈米氧化銅作為SALDI的基質，測試四種抗生素藥物(離子型藥物)--------------------------------------------------28
2-1-1.藥物-------------------------------------------------------------------28
2-1-2.藥品與儀器設備----------------------------------------------------30
2-1-3.奈米氧化銅的製備-------------------------------------------------32
2-1-4.樣品的製備----------------------------------------------------------32
二、研究2：以硒化鋅量子點溶液作為SALDI的基質，利用和短桿菌肽的靜電吸引力，加強傳遞能量的效率--------------------34
2-2-1.藥物-------------------------------------------------------------------34
2-2-2.藥品與儀器設備----------------------------------------------------35
2-2-3.硒化鋅量子點的製備----------------------------------------------37
2-2-4.樣品的製備----------------------------------------------------------39

參、結果與討論--------------------------------------------------------------40
一、研究1：奈米氧化銅之結果與討論--------------------------------40
3-1-1.奈米氧化銅的探討-------------------------------------------------40
3-1-2.雷射能量大小對雷射脫附游離法(LDI)的影響---------------46
3-1-3.雷射能量大小對以奈米氧化銅為SALDI基質之影響------50
3-1-4.奈米氧化銅濃度對樣品訊號的影響----------------------------50
3-1-5.抗生素Monensin溶液pH大小對訊號的影響-----------------54
3-1-6.改變抗生素Monensin和奈米氧化銅的反應時間對訊號的影響----------------------------------------------------------------------57
3-1-7.短桿菌肽(Gramicidin)溶液pH大小對訊號的影響-----------59
3-1-8.抗生素藥物的偵測極限及其他胜肽peptide分子的應用---61
3-1-9.對大分子量的蛋白質Insulin和Lysozyme進行以奈米氧化銅為基質之SALDI偵測----------------------------------------------67
二、研究2：硒化鋅量子點之結果與討論------------------------------73
3-2-1.硒化鋅量子點合成探討-------------------------------------------73
3-2-2.改變硒化鋅量子點溶液濃度，對短桿菌肽樣品影響---------82
3-2-3.計算理想硒化鋅量子點吸附分析物的能力-------------------85
3-2-4.對於改變pH，對樣品短桿菌肽訊號的影響--------------------87
3-2-5.改變樣品短桿菌肽和硒化鋅量子點溶液反應時間對訊號的影響-------------------------------------------------------------------89
3-2-6.短桿菌肽的偵測極限(LOD)及其他胜肽(peptide)分子的應用-------------------------------------------------------------------------91
3-2-7.對大分子量的蛋白質Insulin進行以硒化鋅量子點為基質之SALDI偵測----------------------------------------------------------96

肆、總結-------------------------------------------------------------------102

伍、參考文獻------------------------------------------------------------104

圖表目錄
圖1為湯木生測陽極射線粒子質荷比(m/e)的示意圖---------------------1
圖2為MALDI質譜儀示意圖--------------------------------------------------3
圖3電噴霧過程中，分析物帶有電荷的流程示意圖-----------------------8
圖4早期游離法裝置的示意圖-------------------------------------------------9
圖5現代游離法裝置的示意圖-----------------------------------------------10
圖6用為MALDI之各種基質的結構圖-------------------------------------14
圖7(a)絕緣體、半導體及導體的能隙大小的差異(b)原子能階的相互作用(c)單一光源下，量子點的發出不同顏色---------------------------21
圖8(a)四種抗生素藥物的結構(b)抗生素Monensin和鈉離子鍵結。---29
圖9奈米氧化銅合成裝置示意圖--------------------------------------------33
圖10短桿菌肽(Gramicidin)之三種抗菌素(Gramicidin A、B和C)的線性結構示意圖------------------------------------------------------------34
圖11硒化鋅量子點的合成裝置圖-------------------------------------------38
圖12奈米氧化銅合成機制的示意圖----------------------------------------40
圖13奈米氧化銅的UV吸收光譜圖-----------------------------------------41
圖14奈米氧化銅之XRD圖譜------------------------------------------------42
圖15奈米氧化銅的顆粒大小及形狀，以SEM觀察(a) 1μm(b) 100nm -----------------------------------------------------------------------------43
圖16奈米氧化銅的顆粒大小及形狀，以TEM觀察(a) 100nm(b) 50nm (c) 20nm----------------------------------------------------------------------44、45
圖17偵測四種抗生素藥物10μM。以雷射能量：52.90μJ轟擊(a)直接以LDI游離(b)加入奈米氧化銅1000μM輔助游離----------------47
圖18取四種抗生素藥物10μM，直接以LDI方式偵測，變化雷射能量(a) 52.90μJ (b) 60.72μJ (c) 68.54μJ (d) 76.36μJ (e) 84.18μJ (f) 92.00 μJ-----------------------------------------------------------------48
圖19取四種抗生素藥物10μM，變化雷射能量，直接以LDI方式偵測---------------------------------------------------------------------------49
圖20變化不同的雷射能量對四種抗生素藥物的影響-------------------51
圖21取四種抗生素藥物10μM，加入奈米氧化銅1000μM，變化雷射能量，利用SALDI方式偵測-----------------------------------------52
圖22變化不同的奈米氧化銅濃度對四種抗生素藥物的影響----------53
圖23變化不同的奈米氧化銅濃度對四種抗生素藥物影響的趨勢----54
圖24變化不同pH的緩衝溶液對抗生素Monensin的影響--------------56
圖25變化不同pH的緩衝溶液對抗生素Monensin影響的趨勢--------57
圖26變化不同的反應時間對抗生素Monensin訊號的影響------------58
圖27變化不同的反應時間對抗生素Monensin訊號影響的趨勢------59
圖28變化不同pH緩衝溶液對短桿菌肽(Gramicidin)訊號的影響-----60
圖29變化不同pH緩衝溶液對短桿菌肽(Gramicidin)訊號影響的趨勢-----------------------------------------------------------------------------61
圖30以奈米氧化銅為基質之SALDI對四種抗生素藥物的偵測極限(LOD)--------------------------------------------------------------------62
圖31以奈米氧化銅為SALDI基質，測試Cyclosporin A-----------------64
圖32以奈米氧化銅為SALDI基質，測試短桿菌肽-----------------------64
圖33以奈米氧化銅為SALDI基質，測試Leucine-enkaphine-----------65
圖34以奈米氧化銅為SALDI基質，測試Methione-enkaphine---------65
圖35以奈米氧化銅為SALDI基質，測試WW5---------------------------66
圖36以奈米氧化銅為SALDI基質，測試HW6----------------------------66
圖37變化不同奈米氧化銅濃度對Insulin訊號的影響-------------------68
圖38變化不同甘油濃度對Insulin訊號的影響----------------------------69
圖39變化不同奈米氧化銅濃度對Lysozyme訊號的影響---------------70
圖40直接以不同雷射能量(a) 52.90μJ (b) 60.72μJ轟擊奈米氧化銅1000μM -------------------------------------------------------------------71
圖41比較Insulin以奈米氧化銅和α-CHCA為基質的差異-------------72
圖42比較Lysozyme以奈米氧化銅和α-CHCA為基質的差異---------72
圖43硒化鋅量子點合成步驟的機制示意圖(b)硒化鋅量子點修飾3-巰基丙酸(3-Mercaptopropionic acid,3-MPA)分子的示意圖--------74
圖44硒化鋅量子點的UV吸收光譜圖--------------------------------------75
圖45硒化鋅量子點之螢光(PL)放射圖譜----------------------------------75
圖46(a)可見光的波長範圍(b)以手持式紫外線燈照射合成5min和9hr的硒化鋅量子點---------------------------------------------------------76
圖47硒化鋅量子點之FT-IR圖譜--------------------------------------------77
圖48此為碲化鎘(CdTe)奈米粒子表面修飾3-巰基丙酸和聚丙烯酸(PPA)的示意圖-----------------------------------------------------------78
圖49硒化鋅量子點之XRD圖譜---------------------------------------------79
圖50硒化鋅量子點的顆粒大小及形狀，以SEM觀察(a) 1μm (b) 100nm ---------------------------------------------------------------------80
圖51硒化鋅量子點的顆粒大小及形狀，以TEM觀察(a) 1nm (b) 10nm ------------------------------------------------------------------------------81
圖52變化不同硒化鋅量子點濃度對短桿菌肽訊號的影響-------------83
圖53變化不同硒化鋅量子點濃度對短桿菌肽訊號影響的趨勢-------84
圖54硒化鋅量子點顆粒直徑分布圖----------------------------------------86
圖55變化不同pH緩衝溶液對短桿菌肽訊號的影響--------------------88
圖56變化不同pH緩衝溶液對短桿菌肽訊號影響的趨勢--------------89
圖57變化不同反應時間對短桿菌肽訊號的影響-------------------------90
圖58變化不同反應時間對短桿菌肽訊號影響的趨勢-------------------91
圖59以硒化鋅量子點為SALDI基質時，短桿菌肽偵的測極限(LOD) ------------------------------------------------------------------------------92
圖60以硒化鋅量子點為SALDI基質，測試Leucine-enkaphine--------93
圖61以硒化鋅量子點為SALDI基質，測試Methione-enkaphine------94
圖62以硒化鋅量子點為SALDI基質，測試HW6-------------------------94
圖63以硒化鋅量子點為SALDI基質，測試Substance P-----------------95
圖64以硒化鋅量子點為SALDI基質，測試Angiotensin װ--------------95
圖65變化不同pH緩衝溶液下對Insulin訊號的影響--------------------97
圖66比較Cytochrome c以硒化鋅量子點和α-CHCA為基質的差異------------------------------------------------------------------------------99
圖67比較Lysozyme以硒化鋅量子點和α-CHCA為基質的差異----100
圖68比較Myoglobin以硒化鋅量子點和α-CHCA為基質的差異----101


表1為MALDI之不同基質對適用於不同的分析物----------------------13
表2四種抗生素藥物和鈉、鉀金屬離子鍵結，可能形成的加成離子訊號---------------------------------------------------------------------------49
表3以LDI和以奈米氧化銅為基質之SALDI對四種抗生素藥物的偵測極限(LOD)-------------------------------------------------------------62


附錄

一、四種抗生素藥物Lasalocid、Monensin、Salinomycin和Narasin及短桿菌肽、Leucine-enkaphine、Methione-enkaphine以α-CHCA為基質，進行MALDI的偵測---------------------------------------------------109
二、WW5、HW6、Angiotensin II、Cyclosporin A、Substance P以α-CHCA為基質，進行MALDI的偵測----------------------------------------110
三、計算儀器設定的雷射能量大小-----------------------------------------111

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