二氧六氫獨特的雜環架構已在天然物中被發現，其廣泛的生物活性也以應用在治療學上。其中，具有環的二氧六氫化合物，其可形成分子內氫鍵限制住化合物的自由度及構型，並使其展現好的生物活性。因此，在我們的研究中，我們希望以共價鍵的方式取代掉分子內氫鍵的部份，以共價鍵方式限制其構型，再進一步探討之間的生物活性。

2,5-diketopiperazines peculiar heterocyclic system found in several natural products constitutes a rich source of new biologically active compounds. The wide spectrum of their biological properties points to various therapeutic possibilities. Introduction of structural rigidity, resulting in diketopiperazine derivatives containing a pyridine ring that can form an intramolecular hydrogen bond,and shows an interesting activity. In our research, we hope to probe further the importance of structural rigidity with regards to biological activity. We hope to replace the hydrogen bonding between the pyridine ring and amide nitrogen with a covalent link. This will further restrict the rotation and isomerization of the Z-double bond.

第一章 具生物活性的2,5-二氧六氫吡口井化合物
1.1 前言………………………………………………………………..1
1.2 藥物開發基礎理論………………..................................................2
1.3 具2,5-二氧六氫吡口井(DKP)架構之天然物……………………...4
1.4 具2,5-二氧六氫吡口井(DKP)架構之化合物的應用……………..11
1.4.1 DKP作為calpain抑制劑………………………………..11
1.4.2 DKP作為PAI-1抑制劑………………………………….13
1.4.3 DKP作為抗癌試劑………………………………………..18
1.4.4 DKP作為CCR5拮抗劑…………………………..………..22
1.4.5 DKP作為催產素拮抗劑…………………………………..27
1.4.6 DKP做為基質金屬蛋白酵素(MMPs)抑制劑……………..43
第二章 2,5-二氧六氫吡口井(DKP)化合物的合成探討…………….....49
2.1 研究動機………………………………………………………….49
2.2 合成策略……………………………………………………...…..51
2.3 合成與討論…………………………………………………….....52
2.3.1系列ㄧ: 合成碳-碳共價鍵所形成之三環剛硬化合物....52
2.3.2系列二: 合成芐乙雙烯2,5–二氧六氫吡口井化合物...…56
第三章 生物活性測試結果與討論…………………………………...57
3.1 Sulforhodamine(SRB)腫瘤細胞生長測定法…………………...57
3.2 活性測試結果……………………………………………………58
3.3 結論……………………………………………………………....62
第四章:實驗部份……………………………………………………..63
4.1儀器……………………………………………………………….63
4.2溶劑………………………………………………..……………...64
4.3過程……………………………………………………………….64
4.4 合成………………………………………………………………65
第五章:參考資料……………………………….………………….…88

1. (a) Carvalho, I.; Martins, M. B. Tetrahedron 2007, 63, 9923-9932. (b)
Folkes, A.; Roe, M. B.; Sohal, S.; Golec, J.; Faint, R.; Brooks, T.; Charlton
, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2589. (c) Wang, S.; Golec, J.; Miller
, W.; Milutinovic, S.; Folkes, A.,Williams, S.; Brooks, T.; Hardman, K.;
Charlton, P.; Wren, S.; Spencer, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2367
2. (a) Kanoh, K.; Kohno, S.; Asari, T.; Harada, T.; Katada, J.; Muramatsu, M.;
Kawashima, H.; Sekiya, H.; Uno, I. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
2847. (b) Kanoh, K.; Kohno, S.; Katada, J.; Hayashi, Y.; Muramatsu, M.;
Uno, I. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1999, 63, 1130. (c) Grafe, U.;
Kozlovsky, A. G.; Vinokurova, N. G.; Adanin, V. M.; Burkhardt, G.; Dahse,
H. –M. J. Nat. Prod. 2000, 63, 698. (c) Thiericke, R.; Tang, Y. –Q.;
Sattler, I.; Grabley, S.; Feng, X. –Z. Eur. J. Org. Chem. 2001, 261.
3. (a) Habashita, H.; Kokubo, M.; Hamano, S.-I.; Hamanaka, N.; Toda, M.;
Shibayama, S.; Tada, H.; Sagawa, K.; Fukushima, D.; Maeda, K.; Mitsuya
, H. J. Med. Chem. 2006, 49, 4140-4152. (b) Dolle, R. E.; Bourdonnec, B.
L.; Goodman, A. J.; Morales, G. A.; Salvino, J. M.; Zhang, W. J. Comb.
Chem. 2007, 9, 855.
4. (a) Yang, S. –W.; Chan, T. –M.; Terracciano, J.; Loebenberg, D.; Chen,
G.; Patel, M.; Gullo, V.; Pramanik, B.; Chu, M.; J. Antibiot. 2004, 57,
345-347.(b)Ricardo, R.; Faouzi, F.; Victoriano, V.; Jose, L. S. J. Nat. Prod.
2003, 66, 1299.
5. (a) Borthwick, A. D.; Wyatt, P. G.; Allen, M. J.; Davies, D. E.; Exall, A.
M.;Hatley, R. J. D.; Irving, W. R.; Livermore, D. G.; Miller, N. D.;
Nerozzi, F.; Sollis, S. L.; Szardenings, A. K. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005, 15, 2579. (b) Borthwick, A. D.; Davies, D. E.; Exall, A. M.;
Livermore, D. G.; Sollis, S. L.; Nerozzi, F.; Allen, M. J.; Perren, M.;
Shabbir, S. S.; Woollard, P. M.; Wyatt, P. G.. J. Med. Chem. 2005, 48,
6956. (c) Borthwick, A. D.; Davies, D. E.; Exall, A. M.; Hatley, R. J. D.;
Hughes, J. A.; Irving, W. R.; Livermore, D. G.; Sollis, S. L.; Nerozzi, F.;
Volko, K. L.; Allen, M. J.; Perren, M.; Shabbir, S. S.; Woollard, P. M.;
Price, M. A. J. Med. Chem. 2006, 49, 4159. (d) Liddle, J.; Borthwick, A.
D.; Allen, M. J.; Borthwick, A. D.; Brooks, D. P.; Davies, D. E.; Edward,
R. M.; Exall, A. M.; Hamlett, C.; Irving, W. R.; Mason, A. M.; McCafferty
, G. P.; Nerozzi, F.; Peace, S.; Philp, J.; Pollard, D.; Pullen, M. A.; Shabbir,
S. S.; Sollis, S. L.; Westfall, T. D.; Woollard, P. M.; Wu, C.; Hickey, D. M.
B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 90.
6. Carsten, C.; Dan, S.; Thomas, O. L.; Per, H. N.; Uffe, A. Phytochemistry
1998, 51, 1181.
7. John, H. C.; Rhonda, L. D. J. Nat. Prod. 1991, 54, 1159.
8. Angel, T.; Silvia, R.; Beatriz, M. Phytochmistry 1995, 40, 1697.
9. Jingyu, S.; Yongli, Z.; Longmei, Z.; Houming, W.; Xiaoyu, S.; Kan, M. J.
Nat. Prod. 1996, 59, 504.
10. Byun, H. –G.; Zhang, H.; Mochizuki, M.; Adachi, K.; Shizuri, Y.; Lee,
W. –J.; Kim, S. –K. J. Antibiot. 2003, 56, 102.
11. Jing, Y. S.; Yong, L. Z.; Long, M. Z. J. Nat. Prod. 1993, 56, 637.
12. Francke, W.; Solter, S.; Dieckmann, R.; Blumenberg, M. Tetrahedron
Lett. 2002, 43, 3385-3386.
13. Wang, K. K. W.; Nath, R.; Posner, A.; Raser, K. J.; Buroker-Kilgore, M.;
Hajimohammadreza, I.; Probert, A. W., Jr.; Marcoux, F. W.; Ye, Q.;
Takano, E.; Hatanaka, M.; Maki, M.; Caner, H.; Collins, J. L.; Regus, A.;
Lee, K. S.; Lunney, E. A.; Hays, S. J.; Yuen, P. –W. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 1996, 93, 6687.
14. Barbara, M. M. –G.; Simon, P. B. O.; Gian, S.; Tait, R. M.; Wildman, H.
G.; Patel, R.; Li, B.; Steffy, K.; Nguyen N. J. Nat. Prod. 2004, 67, 2093.
15. Barrow, C. J.; Sedlock, D. M. J. Nat. Prod. 1994, 57, 1239.
16. Ohmomo, S.; Sato, T.; Utagawa, T.; Abe, M. Agric. Biol. Chem. 1975, 39.
1333.
17. (a) Ohmomo, S.; Oguma, K.; Ohashi, T.; Abe, M. Agric. Biol. Chem.
1978, 42, 2387. (b) Musuku, A.; Selala, M. I.; de Bruyne, T.; Claeys, M.;
Schepens, P. J. C.; Tsatsakis, A.; Shtillman, M. I. J. Nat. Prod. 1994, 57,
983. (c) Kozlovsky, A. G.; Vinokurova, N. G.; Solov’eva, T. F.; Buzilova,
I. G.. Appl. Biochem. Microbiol. 1996,32, 39. (d) Kozlovsky, A. G.;
Zhelifonova, V. P.; Antipova, T. V.; Adanin, V. M.; Ozerskaya, S. M.;
Ivanushkina, N. E.; Gollmick, F. A.; Graefe, U. Heterocycles 2003, 60,
1639. 18. (e) Capon, R. J.; Clark, B.; Lacey, E.; Tennant, S.; Gill, J. H. J.
Nat. Prod. 2005, 68, 1661-1664.
19. Hiroyuki, O.; Cheng, B. C.; Hideaki, K. Tetrahedron 1997, 53, 59-72.
20. Gunasekera, S. P.; Park, Y. C.; Lopez, J. V.; McCarthy, P. J.; Wright, A. E.
J. Net. Prod. 2006, 69, 580-584.
21. (a) Hanson, J. R.; O’leary, M. A. J. Chem. Soc., Perkin 1. 1981, 218-220.
(b) Chu, M.; Mierzwa, R.; Truumees, I.; Gentile, F.; Patel, M.; Gullo, V.;
Chan, T.; Puar, M. Tetrahedron Lett. 1993, 47, 7537-7540.
22. Isaka, M.; Nilanonta, C.; Kittakoop, P.; Saenboonrueng, J.;
Rukachaisirikul, V.; Kongsaeree, P.; Thebtaranonnth, Y.; J. Antibiot. 2003
, 56, 647-651.
23. Capon, R. J.; Stewart, M.; Ratnayake, R.; Lacey E.; Gill, J. H. J. Nat.
Prod. 2007, 70, 1746-1752.
24. Donkor, I. O.; Sanders, M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2647.
25. Aube, J.; Zeng, Y.; Li Q.; Hanzlik, R. P. 2005. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005, 15, 3034-3038.
26. Hayashi, Y.; Kanoh, K.; Kohno, S.; Katada, J.; Takahashi, J.; Uno, I.
Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1451-1457.
27. Marcuccio, S. M.; Elix, J. A. Aust. J. Chem. 1984, 37, 2397.
28. Charlton, P.; Faint, R.; Barnes, C.; Bent, F.; Folkes, A.; Templeton, D.;
Mackie, I.; Machin, S.; Bevan, P. Fibrinolysis 1997, 11, 01.
29. Madison, El,; Brunck, T. K.; Semple, J. S.; Lim-Wilby, M.; Pryor, K. E.;
Lewis, R.D.; Duncan, D. F.; Lawrence, C. M. PCT, WO 0136351 A2,
May 2001.
30. Bjorquist, P.; Ehneborn, J.; Inghardt, T.; Hansson, L.; Lindberg, M.;
Linschoten, M.; Stromqvist, M.; Peinuum, J. Biochemistry 1998, 37,
1227.
31. Maeda, K.; Yoshimura, K.; Shibayama, S.; Habashita, H.; Tada, H.;
Sabawa, K.; Miyakawa, T.; Aoki, M.; Fukushima, D.; Mitsuya, H. Novel
low molecular weight spirodiketopiperazine derivatives potently inhibit
R5 HIV-1 infection through their antagonistic effects on CCR5. J. Biol.
Chem. 2001, 276, 35194.
32. (a) Wyatt, P. G.; Allen, M. J.; Chilcott, J.; Gardner, C. J.; Livermore, D. G.; Mordaunt, J. E.; Nerozzi, F.; Patel, M.; Perren, M. J.; Weingarten, G. G,;
Shabbir, S.; Woollard, P. M.; Zhou, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1405. (b) Quan, M. L.; Lam, P. Y. S.; Han, Q.; Pinto, D. J. P.; He, M. Y.; Li, R.; Ellis,C. D.; Clark, C. G.; Teleha, C. A.; Sun, J. –H.; Alexander, R. S.; Bai, S.; Luettgen, J. M.; Knabb, R. M.; Wong, P. C.; Wexler, R. R. J. Med. Chem. 2005, 48, 1729.
33. Bjorquist, P.; Ehnebom, J.; Inghardt, T.; Hansson, L.; Lindberg, M.;
Linschoten, M.; Stromqvist, M.; Deinum, J. Biochemistry 1998, 37, 1227.
34. Campbell, D.A.; Szardenings, A. K.; Harris, D.; Lam, S.; Shi, L.; Tien, D.; Wang, Y.; Patel, D. V.; Navre, M. J. Med. Chem. 1998, 41, 2194-2200.
35. Fukuyama, T.; Sachleben, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4957-4958.
36. Ong, C. W.; Chang, Y. A.; Wu, J. –Y.; Cheng, C. –C. Tetrahedron 2003,
59, 8245.
37. Avendano, C.; Gonzalez, J. F.; Salazar, L.; Cuesta, E. Tetrahedron 2005,
61, 7447-7455.