本研究利用分子動力學模擬(Molecular Dynamics Simulation，簡稱MD)並結合連續化溶劑GBSA的方法，探討藥物與蛋白質之間作用的相互關係，作為藥物設計上的參考依據。由於現今的藥物開發所資甚鉅，且開發的過程中還得耗費不少的人力、物力與時間。然而其中最重要的關鍵即是，在藥物設計上並沒有可靠的參考依據，所以只能利用盲目摸索、嘗試錯誤的方式，反覆地合成新藥物再對其藥物活性作測試。本研究以電腦模擬方法，先行探討藥物與蛋白質的作用關係與動力學行為，期望能夠藉此模擬降低實驗成本，增加藥物開發的成功率。

我們從現有的蛋白質資料庫(Protein Data Bank，簡稱PDB)中，找出和不同藥物分子接合的蛋白質之晶體結構當作研究對象。本研究主要的方法為，在分子動力學模擬程式中，對藥物分子施加一脫合力，使其脫離原本接合的蛋白質，記錄這些過程的運動軌跡，分析統計構形與能量的變化，判定藥物分子與蛋白質接合能力的好壞，並提供完整的動態資訊及結構，作為藥物設計上的參考。

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學位論文審定書 i
謝誌 ii
論文提要 iii
目錄 iv
圖目 vii
表目 ix
壹、 簡介 1
一、 蛋白質之相關研究與發展 1
二、 藥物開發之相關研究與發展 5
三、 研究目的 8
貳、 原理與方法 9
一、 分子動力學模擬 9
1. 簡介 9
2. 分子力場 9
3. 數值方法 10
4. 分子動力學模擬流程 11
二、 GBSA 溶液模型 12
1. 簡介 12
2. GBSA 理論 13
參、 計算系統與過程 17
一、 模擬對象簡介 17
二、 模擬過程 22
1. 基本架構 22
2. AMBER 力場介紹 23
3. X-ray 晶體結構 24
4. 力場建構 26
5. MD 計算 27
6. Rupture-MD 計算 27
7. 結合能(binding energy)估算方法 28
8. 計算流程 29
肆、 結果與討論 30
一、 溶劑之影響 30
二、 離子之影響 32
三、 已知晶體結構之結合能比較 34
四、 未知晶體結構之計算 37
五、 未知晶體結構之結合能比較 39
六、 脫合軌跡分析 40
七、 脫合過程之扭轉角變化 43
八、 效能評比 47
伍、 參考資料 49

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