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博碩士論文 etd-0827103-010856 詳細資訊
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論文名稱
Title
轉形生長因子-beta 的基因多型性與全身性紅斑性狼瘡的感受性之關係研究
The Relationships between Genetic Polymorphisms of Transforming Growth Factor-beta and the Susceptibility to Systemic Lupus Erythematosus
系所名稱
Department
畢業學年期
Year, semester
語文別
Language
學位類別
Degree
頁數
Number of pages
116
研究生
Author
指導教授
Advisor
召集委員
Convenor
口試委員
Advisory Committee
口試日期
Date of Exam
2003-07-07
繳交日期
Date of Submission
2003-08-27
關鍵字
Keywords
全身性紅斑性狼瘡、基因多型性、轉形生長因子-beta
Polymorphisms, Transforming Growth Factor-beta, Systemic Lupus Erythematosus
統計
Statistics
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中文摘要
全身性紅斑性狼瘡是一個複雜的自體免疫疾病,遺傳的因素已被認為在疾病的感受性佔有重要的地位。轉形生長因子-beta 由於可以調控 T 細胞的分化與增殖,因此轉形生長因子-beta 被認為是全身性紅斑性狼瘡的候選基因之一。位於轉形生長因子-beta 促進區(-988、-800、-509)與和密碼區(codon 10、codon 25)的基因多型性被認為與全身性紅斑性狼瘡的感受性有關。
針對 138 位病人與 182 位正常人,本實驗分析了轉形生長因子-beta 的基因多型性(-988、-800、-509、codon 10、codon 25)。轉形生長因子-beta 以 PCR 放大後,以核酸定序決定基因多型性。配合本實驗室先前所決定的間白素-4 -590 與間白素-10 -819 的基因多型性,分析細胞素的基因型與對偶基因型的相關性。結果顯示在個體間轉形生長因子-beta 的 -509 與 codon 10 的基因多型性有所不同。除了間白素-10 -819 的基因多型性和全身性紅斑性狼瘡的感受性有顯著的意義外(p 值為 0.011),所有轉形生長因子-beta 的基因多型性都沒有關聯。所有細胞素的基因多型性也和狼瘡性腎炎不具有相關性,但腦神經病變和肺侵犯與本實驗所研究的所有細胞素之基因多型性皆有相關性。
Abstract
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a complex autoimmune disease. Genetic factors playing an important role in disease susceptibility have long been suggested. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) regulates differentiation and proliferation of T cells. Therefore, it could be a candidate gene for the development of systemic lupus erythematosus. Allelic polymorphisms in TGF-beta promoter region (-988, -800, -509) and in exon 1 (codon 10 and codon 25) have been suggested to associate with SLE susceptibility.
Allelic polymorphisms at positions -988, -800, -509, codon 10 and codon 25 on TGF-beta gene in 138 SLE patients and 182 healthy controls were analyzed in this study. TGF-beta polymorphisms were determined by PCR amplification and sequencing. With the previous polymorphic data of interleukin-4 (IL-4) -590 and interleukin-10 (IL-10) -819, associations of cytokine genotyoe and allele frequencies were analyzed. Results showed that there were differences in the genotype distribution of TGF-beta promoter region at position -509 and in the signal sequence at codon 10 (Leu→Pro) between case and control groups in this study. However, no significant differences were found for all the TGF-beta polymorphisms. Allele frequency of IL-10 -819 was significantly associated with the susceptibility of SLE (p = 0.011). No significant associations were found between lupus nephritis with all the cytokine polymorphisms, but CNS involvement and lung involvement were associated with the polymorphisms studied in this research.
目次 Table of Contents
目錄
中文摘要 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … i
英文摘要 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ii
壹、緒論 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 1
一、全身性紅斑性狼瘡 … … … … … … … … … … … … … … … … … … 1
1-1 全身性紅斑性狼瘡的病徵介紹 … … … … … … … … … … … … … … … 1
1-2 狼瘡性腎炎 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 3
1-3 全身性紅斑性狼瘡的遺傳研究 … … … … … … … … … … … … … … … 4
1-3-1 全身性紅斑性狼瘡的流行病學 … … … … … … … … … … … … … … 4
1-3-2 全身性紅斑性狼瘡的遺傳研究 … … … … … … … … … … … … … … 5
二、全身性紅斑性狼瘡與細胞素的關係 … … … … … … … … … … … … … 6
2-1 與全身性紅斑性狼瘡有關的細胞素 … … … … … … … … … … … … … 6
2-2 全身性紅斑性狼瘡與腫瘤壞死因子-a、腫瘤壞死因子-b 的關係 … … … … … 6
2-3 全身性紅斑性狼瘡與間白素-4 的關係 … … … … … … … … … … … …… 7
2-4 全身性紅斑性狼瘡與間白素-10 的關係 … … … … … … … … … … … … 7
三、轉形生長因子… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 9
3-1 轉形生長因子-a … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 9
3-2 轉形生長因子-b … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 10
3-2-1 轉形生長因子-b 的基因與蛋白質結構 … … … … … … … … … … … … 10
3-2-2 轉形生長因子-b 的信息傳遞 … … … … … … … … … … … … … … … 12
3-2-3 轉形生長因子-b 的生物活性 … … … … … … … … … … … … … … … 14
3-2-4 轉形生長因子-b 與全身性紅斑性狼瘡的關係 … … … … … … … … … … 14
3-2-5 轉形生長因子-b 的基因多型性與疾病的關係 … … … … … … … … … … 18
3-2-5-1 轉形生長因子-b 的基因多型性 … … … … … … … … … … … … … 18
3-2-5-2 轉形生長因子-b 的基因多型性與疾病的關係 … … … … … … … … … 19
3-2-5-3 轉形生長因子-b 的基因多型性與全身性紅斑性狼瘡的關係 … … … … … 19
貳、研究目的 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 21
參、實驗材料與方法 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 22
一、實驗材料 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 23
1-1 實驗藥品及儀器 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 23
1-2 實驗樣本 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 23
1-2-1 病患與正常人檢體來源 … … … … … … … … … … … … … … … … 23
1-2-2 血液DNA 之抽取 … … … … … … … … … … … … … … … … … … 23
1-2-2-1 抽取所需的緩衝溶液 … … … … … … … … … … … … … … … … 23
1-2-2-2 DNA 萃取步驟 … … … … … … … … … … … … … … … … … … 24
二、實驗方法 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 25
2-1 引子 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 25
2-1-1 促進區 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 27
2-1-2 密碼區 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 27
2-2 PCR 反應 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 27
2-2-1 促進區 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 28
2-2-2 密碼區 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 28
2-2-3 PCR 產物的檢視 … … … … … … … … … … … … … … … … … … 29
2-3 核酸定序 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 31
2-4 統計方法 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 33
肆、結果 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 34
一、全身性紅斑性狼瘡病人與控制組的轉形生長因子-b 基因多型性比較 … … … … 34
二、全身性紅斑性狼瘡病人與控制組的間白素-4 與間白素-10 的基因多型性比較 … 35
三、全身性紅斑性狼瘡病人的病徵與基因多型性比較 … … … … … … … … … 36
3-1 狼瘡性腎炎 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 36
3-2 其它病徵 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 37
伍、討論 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 39
參考文獻 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 44
表目錄
表一全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的轉形生長因子-b(TGF-b)基因型比較 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 61
表二全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的轉形生長因子-b(TGF-b)基因型比較(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … … 62
表三全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I + Group II)的轉形生長因子-b(TGF-b)基因型比較 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 63
表四全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I + Group II)的轉形生長因子-b(TGF-b)基因型比較(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … 64
表五全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的轉形生長因子-b(TGF-b)對偶基因型比較 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 65
表六全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的轉形生長因子-b(TGF-b)對偶基因型比較(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … 66
表七全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I + Group II)轉形生長因子-b(TGF-b)的對偶基因型比較 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 67
表八全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I + Group II)轉形生長因子-b(TGF-b)的對偶基因型比較(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … 68
表九全身性紅斑性狼瘡病人與控制組、全身紅斑性狼瘡病人腎炎與否和TGF -509 / TGF Codon 10 haplotype 頻率比較 … … … … … … … … … … … … … … … … 69
表十全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的間白素基因型比較 … … … … … 70
表十一全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的間白素基因型比較(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 71
表十二全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的間白素對偶基因型比較 … … … 72
表十三全身性紅斑性狼瘡病人與控制組(Group I)的間白素對偶基因型比較(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 73
表十四全身性紅斑性狼瘡病人轉形生長因子-b(TGF-b)的基因型與腎炎之關係 … … 74
表十五全身性紅斑性狼瘡病人轉形生長因子-b(TGF-b)的基因型與腎炎之關係(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 75
表十六全身性紅斑性狼瘡病人轉形生長因子-b(TGF-b)的對偶基因型與腎炎之關係 … 76
表十七全身性紅斑性狼瘡病人轉形生長因子-b(TGF-b)的對偶基因型與腎炎之關係(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … … … … 77
表十八全身性紅斑性狼瘡病人間白素-4(IL-4)與間白素-10(IL-10)的基因型與腎炎之關係 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 78
表十九全身性紅斑性狼瘡病人間白素-4(IL-4)與間白素-10(IL-10)的基因型與腎炎之關係(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … … … 79
表二十全身性紅斑性狼瘡病人間白素-4(IL-4)與間白素-10(IL-10)的對偶基因型與腎炎之關係 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 80
表二十一全身性紅斑性狼瘡病人間白素-4(IL-4)與間白素-10(IL-10)的對偶基因型與腎炎之關係(age and sex-adjusted)… … … … … … … … … … … … … … 81
表二十二全身性紅斑性狼瘡病人轉形生長因子-b 的-509 基因型與病徵之關係 … … 82
表二十三全身性紅斑性狼瘡病人轉形生長因子-b 的Codon 10 基因型與病徵之關係 … 83
表二十四全身性紅斑性狼瘡病人間白素-4 的-590 基因型與病徵之關係 … … … … 84
表二十五全身性紅斑性狼瘡病人間白素-10 的-819 基因型與病徵之關係 … … … … 85
表二十六不同種族間全身性紅斑性狼瘡病人與控制組的轉形生長因子-b 對偶基因型比較 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 86
圖目錄
圖一轉形生長因子-a 核磁共振(nuclear magnetic resonance; NMR)結構圖 … … 8
圖二轉形生長因子-b1 的基因結構 … … … … … … … … … … … … … … … 10
圖三轉形生長因子-b1 結構圖 … … … … … … … … … … … … … … … … 11
圖四傳遞轉形生長因子-b 信息的SMAD pathway … … … … … … … … … … … 13
圖五轉形生長因子-b 對於Self-reactive T cell 產生自體性抗體的影響(一)… … 15
圖六轉形生長因子-b 對於Self-reactive T cell 產生自體性抗體的影響(二)… … 17
圖七轉形生長因子-b PCR 反應電泳圖 … … … … … … … … … … … … … … 30
圖八轉形生長因子-b 核酸定序結果範例 … … … … … … … … … … … … … 32
圖九血液、PBMC 實驗的轉形生長因子-b1 濃度 … … … … … … … … … … … 41
附錄一全身性紅斑性狼瘡病人資料及實驗結果 … … … … … … … … … … … … 87
一、病徵資料 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 87
二、年齡分布 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 91
三、基因型資料及實驗結果 … … … … … … … … … … … … … … … … … 95
附錄二正常人資料及實驗結果 … … … … … … … … … … … … … … … … 99
一、正常人(Group I)資料及實驗結果 … … … … … … … … … … … … … 99
二、正常人(Group II)資料及實驗結果 … … … … … … … … … … … … … 100
附錄三生醫年會海報 … … … … … … … … … … .… … … … … … … … 104
附錄四Sumoylation of Daxx4 Nuclear Localization Signal … … … … … … … 110
一、引子設計 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 110
二、PCR 反應 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 111
三、質體的建構 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 112
四、重組DNA 篩選 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 113
五、蛋白質表現 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 113
六、蛋白質濃度的量測 … … … … … … … … … … … … … … … … … … 114
七、Sumoylation 反應 … … … … … … … … … … … … … … … … … … 114
八、MOLDI-TOF 質譜鑑定 … … … … … … … … … … … … … … … … … 115
九、溶液配置 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 116
參考文獻 References
參考文獻

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